Tethered agonist activated ADGRF1 structure and signalling analysis reveal basis for G protein coupling.
Tethered agonist activated ADGRF1 structure and signalling analysis reveal basis for G protein coupling.
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DOI：
10.1038/s41467-023-38083-7
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发表时间：
2023-04-29
影响因子：
16.6
通讯作者：
Blacklow, Stephen C.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jones, Daniel T. D.;Dates, AndrewN.;Rawson, Shaun D.;Burruss, Maggie M.;Lipper, Colin H.;Blacklow, Stephen C.
黏附G蛋白偶联受体(AGPCRs)已经进化出一种激活机制，将细胞外力转化为释放拴系激动剂(TA)，从而影响细胞信号转导。我们在这里报道，ADGRF1可以通过所有主要的G蛋白类别发出信号，并确定先前报道的冷冻EM偏爱GαQ的结构基础。我们的结构表明，ADGRF1中的GαQ偏好可能来自于TA保守的F569处的紧密堆积，改变了TM螺旋I和VII之间的接触，在Gα招募位置同时重排了TM螺旋VII和螺旋VIII。对界面和7TM结构域内接触残基的突变研究发现了对信号转导至关重要的残基，并表明GαS信号比GαQ对TA或结合位点残基的突变更敏感。我们的工作推进了对aGPCRTA激活的详细分子理解，识别了可能解释优先信号调制的特征。ADGRF1是一种粘附性GPCR，当结合的配体诱导分子内束缚的激动剂释放时，它发出信号。在这里，作者表明，ADGRF1可以通过所有主要的G蛋白类发出信号，并识别GQ选择性的结构基础。
Adhesion G Protein Coupled Receptors (aGPCRs) have evolved an activation mechanism to translate extracellular force into liberation of a tethered agonist (TA) to effect cell signalling. We report here that ADGRF1 can signal through all major G protein classes and identify the structural basis for a previously reported Gαq preference by cryo-EM. Our structure shows that Gαq preference in ADGRF1 may derive from tighter packing at the conserved F569 of the TA, altering contacts between TM helix I and VII, with a concurrent rearrangement of TM helix VII and helix VIII at the site of Gα recruitment. Mutational studies of the interface and of contact residues within the 7TM domain identify residues critical for signalling, and suggest that Gαs signalling is more sensitive to mutation of TA or binding site residues than Gαq. Our work advances the detailed molecular understanding of aGPCR TA activation, identifying features that potentially explain preferential signal modulation. ADGRF1 is an adhesion GPCR that signals when a bound ligand induces liberation of an intramolecular tethered agonist. Here, the authors show that ADGRF1 can signal though all major G protein classes and identify a structural basis for Gq selectivity.
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DOI：
10.1093/protein/gzw049
发表时间：
2016-12
期刊：
Protein engineering, design & selection : PEDS
影响因子：
--
作者：
Carpenter B;Tate CG
通讯作者：
Tate CG
影响因子：
3.8
作者：
Lum, Amy M.;Wang, Bruce B.;Wabl, Matthias
通讯作者：
Wabl, Matthias
影响因子：
4.8
作者：
Demberg, Lilian M.;Winkler, Jana;Liebscher, Ines
通讯作者：
Liebscher, Ines
影响因子：
11.4
作者：
Arac, Demet;Boucard, Antony A.;Bolliger, Marc F.;Nguyen, Jenna;Soltis, S. Michael;Suedhof, Thomas C.;Brunger, Axel T.
通讯作者：
Brunger, Axel T.
DOI：
10.1107/s2059798318006551
发表时间：
2018-06-01
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Structural biology
影响因子：
--
作者：
Afonine PV;Poon BK;Read RJ;Sobolev OV;Terwilliger TC;Urzhumtsev A;Adams PD
通讯作者：
Adams PD