G3BP1 inhibits Cul3(SPOP) to amplify AR signaling and promote prostate cancer.
G3BP1 inhibits Cul3(SPOP) to amplify AR signaling and promote prostate cancer.
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DOI：
10.1038/s41467-021-27024-x
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发表时间：
2021-11-18
影响因子：
16.6
通讯作者：
Zhou P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Mukhopadhyay C;Yang C;Xu L;Liu D;Wang Y;Huang D;Deonarine LD;Cyrta J;Davicioni E;Sboner A;Robinson BD;Chinnaiyan AM;Rubin MA;Barbieri CE;Zhou P
SPOP 是一种 E3 泛素连接酶，作为前列腺特异性肿瘤抑制因子，具有介导致癌功能的几种关键底物。然而，SPOP 监管的机制在很大程度上尚不清楚。在这里，我们已经确定 G3BP1 是 SPOP 的相互作用子，并作为 Cul3SPOP 的竞争性抑制剂发挥作用，这表明前列腺癌 (PCa) 中 Cul3SPOP 失活的独特模式。转录组分析和功能研究揭示了 G3BP1-SPOP 泛素信号轴通过激活 AR 信号传导促进 PCa 进展。此外，AR直接上调G3BP1转录，以前馈方式进一步放大G3BP1-SPOP信号。我们的研究支持 G3BP1 在禁用肿瘤抑制性 Cul3SPOP 方面的基本作用，从而定义了一个独立于 SPOP 突变的 PCa 队列。因此，存在 SPOP 泛素连接酶缺陷的 PCa 明显多于之前的认识，并且这些 G3BP1 高 PCa 更容易受到 AR 靶向治疗的影响。 SPOP 在前列腺癌中发挥肿瘤抑制因子的作用，但该蛋白的调节方式尚不清楚。在此，作者将 G3BP1 确定为 SPOP 的竞争性抑制剂，并表明 G3BP1-SPOP 轴激活雄激素信号传导以驱动肿瘤发生。
SPOP, an E3 ubiquitin ligase, acts as a prostate-specific tumor suppressor with several key substrates mediating oncogenic function. However, the mechanisms underlying SPOP regulation are largely unknown. Here, we have identified G3BP1 as an interactor of SPOP and functions as a competitive inhibitor of Cul3SPOP, suggesting a distinctive mode of Cul3SPOP inactivation in prostate cancer (PCa). Transcriptomic analysis and functional studies reveal a G3BP1-SPOP ubiquitin signaling axis that promotes PCa progression through activating AR signaling. Moreover, AR directly upregulates G3BP1 transcription to further amplify G3BP1-SPOP signaling in a feed-forward manner. Our study supports a fundamental role of G3BP1 in disabling the tumor suppressive Cul3SPOP, thus defining a PCa cohort independent of SPOP mutation. Therefore, there are significantly more PCa that are defective for SPOP ubiquitin ligase than previously appreciated, and these G3BP1high PCa are more susceptible to AR-targeted therapy. SPOP functions as a tumour suppressor in prostate cancer but how the protein is regulated is unclear. Here, the authors identify G3BP1 as a competitive inhibitor of SPOP and show that G3BP1-SPOP axis activates androgen signalling to drive tumorigenesis.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
82.9
作者：
Dai X;Gan W;Li X;Wang S;Zhang W;Huang L;Liu S;Zhong Q;Guo J;Zhang J;Chen T;Shimizu K;Beca F;Blattner M;Vasudevan D;Buckley DL;Qi J;Buser L;Liu P;Inuzuka H;Beck AH;Wang L;Wild PJ;Garraway LA;Rubin MA;Barbieri CE;Wong KK;Muthuswamy SK;Huang J;Chen Y;Bradner JE;Wei W
通讯作者：
Wei W
影响因子：
64.5
作者：
Gao D;Vela I;Sboner A;Iaquinta PJ;Karthaus WR;Gopalan A;Dowling C;Wanjala JN;Undvall EA;Arora VK;Wongvipat J;Kossai M;Ramazanoglu S;Barboza LP;Di W;Cao Z;Zhang QF;Sirota I;Ran L;MacDonald TY;Beltran H;Mosquera JM;Touijer KA;Scardino PT;Laudone VP;Curtis KR;Rathkopf DE;Morris MJ;Danila DC;Slovin SF;Solomon SB;Eastham JA;Chi P;Carver B;Rubin MA;Scher HI;Clevers H;Sawyers CL;Chen Y
通讯作者：
Chen Y
影响因子：
4.6
作者：
Abida W;Armenia J;Gopalan A;Brennan R;Walsh M;Barron D;Danila D;Rathkopf D;Morris M;Slovin S;McLaughlin B;Curtis K;Hyman DM;Durack JC;Solomon SB;Arcila ME;Zehir A;Syed A;Gao J;Chakravarty D;Vargas HA;Robson ME;Joseph V;Offit K;Donoghue MTA;Abeshouse AA;Kundra R;Heins ZJ;Penson AV;Harris C;Taylor BS;Ladanyi M;Mandelker D;Zhang L;Reuter VE;Kantoff PW;Solit DB;Berger MF;Sawyers CL;Schultz N;Scher HI
通讯作者：
Scher HI
影响因子：
16
作者：
Gan W;Dai X;Lunardi A;Li Z;Inuzuka H;Liu P;Varmeh S;Zhang J;Cheng L;Sun Y;Asara JM;Beck AH;Huang J;Pandolfi PP;Wei W
通讯作者：
Wei W