The dynamics of signaling as a pharmacological target.
The dynamics of signaling as a pharmacological target.
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DOI：
10.1016/j.cell.2013.09.018
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发表时间：
2013-10-10
期刊：
影响因子：
64.5
通讯作者：
Hoffmann A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Behar M;Barken D;Werner SL;Hoffmann A
高度网络化的信号中枢通常与疾病有关，但由于它们的功能多效性，以它们为靶点在临床上基本上是不成功的。在动态信号编码赋予功能特异性的假设的推动下，我们调查了动态特征是否可能是药理学上的靶向，以实现治疗特异性。通过虚拟屏幕，我们确定了信号集线器拓扑和动态信号轮廓的组合，这些组合适合于选择性抑制。数学分析揭示了可能指导特定刺激抑制信号中枢的原理，即使在缺乏详细的数学模型的情况下也是如此。使用NFκB信号模块作为试验床，我们确定了选择性影响对细胞因子或病原体成分的反应的扰动。总之，我们的结果表明，信号动力学可以作为一个药理靶点，我们揭示了针对多效性信号中枢开发刺激特异性治疗剂的机会和限制的原则。
Highly networked signaling hubs are often associated with disease, but targeting them pharmacologically has largely been unsuccessful in the clinic because of their functional pleiotropy. Motivated by the hypothesis that a dynamical signaling code confers functional specificity, we investigated whether dynamical features may be targeted pharmacologically to achieve therapeutic specificity. With a virtual screen we identified combinations of signaling hub topologies and dynamic signal profiles that are amenable to selective inhibition. Mathematical analysis revealed principles that may guide stimulus-specific inhibition of signaling hubs, even in the absence of detailed mathematical models. Using the NFκB signaling module as a test bed, we identified perturbations that selectively affect the response to cytokines or pathogen components. Together, our results demonstrate that the dynamics of signaling may serve as a pharmacological target, and we reveal principles that delineate the opportunities and constraints of developing stimulus-specific therapeutic agents aimed at pleiotropic signaling hubs.
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影响因子：
4
作者：
Behar, Marcelo;Hoffmann, Alexander
通讯作者：
Hoffmann, Alexander
DOI：
10.1007/978-1-4419-7210-1_18
发表时间：
2012-01-01
期刊：
ADVANCES IN SYSTEMS BIOLOGY
影响因子：
--
作者：
Becker, Verena;Timmer, Jens;Klingmueller, Ursula
通讯作者：
Klingmueller, Ursula
影响因子：
20.3
作者：
Frelin, C;Imbert, V;Peyron, JF
通讯作者：
Peyron, JF
DOI：
10.1073/pnas.0703894104
发表时间：
2007-10-09
影响因子：
11.1
作者：
Behar, Marcelo;Dohlman, Henrik G.;Elston, Timothy C.
通讯作者：
Elston, Timothy C.
影响因子：
4.8
作者：
Chalmers, Claire J.;Gilley, Rebecca;Cook, Simon J.
通讯作者：
Cook, Simon J.