Synthesis of a poly-hydroxypyrolidine-based inhibitor of Mycobacterium tuberculosis GlgE.
Synthesis of a poly-hydroxypyrolidine-based inhibitor of Mycobacterium tuberculosis GlgE.
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DOI：
10.1021/jo501481r
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发表时间：
2014-10-17
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Sucheck SJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Veleti SK;Lindenberger JJ;Thanna S;Ronning DR;Sucheck SJ
结核分枝杆菌（Mtb）治疗过程中的治疗时间长、药物依从性差以及自然选择导致了广泛耐药结核病（XDR-TB）。因此，需要确定新的抗结核药物靶点。 Mtb GlgE 是一种参与 α-葡聚糖生物合成的麦芽糖基转移酶。 Mtb 中 GlgE 的突变会增加 1-磷酸麦芽糖 (M1P)（GlgE 的一种底物）的浓度，导致细胞快速死亡。我们设计了 2,5-二脱氧-3-O-α-d-吡喃葡萄糖基-2,5-亚氨基-d-甘露醇 (9) 作为 GlgE 抑制剂。通过偶联硫代糖基供体 14 和 5-叠氮基-3-O-苄基-5-脱氧-1,2-O-异丙叉-β-d-吡喃果糖 (23)，采用汇聚合成法合成化合物 9，形成二糖 24。还原和分子内还原胺化将中间体二糖 24 转化为所需的吡咯烷 9. 化合物 9 抑制 Mtb GlgE 和天蓝色链霉菌 (Sco) GlgEI 的变体，Ki 分别为 237 ± 27 μM 和 Ki = 102 ± 7.52 μM。结果证实 Sco GlgE-V279S 变体可以用作 Mtb GlgE 的模型。总之，我们设计了一种先导的 GlgE 过渡态抑制剂，这将有助于进一步阐明 Mtb GlgE 的酶促机制。
Long treatment times, poor drug compliance, and natural selection during treatment of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) have given rise to extensively drug-resistant tuberculosis (XDR-TB). As a result, there is a need to identify new antituberculosis drug targets. Mtb GlgE is a maltosyl transferase involved in α-glucan biosynthesis. Mutation of GlgE in Mtb increases the concentration of maltose-1-phosphate (M1P), one substrate for GlgE, causing rapid cell death. We have designed 2,5-dideoxy-3-O-α-d-glucopyranosyl-2,5-imino-d-mannitol (9) to act as an inhibitor of GlgE. Compound 9 was synthesized using a convergent synthesis by coupling thioglycosyl donor 14 and 5-azido-3-O-benzyl-5-deoxy-1,2-O-isopropylidene-β-d-fructopyranose (23) to form disaccharide 24. A reduction and intramolecular reductive amination transformed the intermediate disaccharide 24 to the desired pyrolidine 9. Compound 9 inhibited both Mtb GlgE and a variant of Streptomyces coelicolor (Sco) GlgEI with Ki = 237 ± 27 μM and Ki = 102 ± 7.52 μM, respectively. The results confirm that a Sco GlgE-V279S variant can be used as a model for Mtb GlgE. In conclusion, we designed a lead transition state inhibitor of GlgE, which will be instrumental in further elucidation of the enzymatic mechanism of Mtb GlgE.
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影响因子：
3.6
作者：
KANG, J;LIM, GJ;KIM, MY
通讯作者：
KIM, MY
影响因子：
2.8
作者：
Simao, Ana-Catarina;Silva, Sandrina;Tatibouet, Arnaud
通讯作者：
Tatibouet, Arnaud
影响因子：
3.5
作者：
Veleti SK;Lindenberger JJ;Ronning DR;Sucheck SJ
通讯作者：
Sucheck SJ
DOI：
10.1073/pnas.89.11.4884
发表时间：
1992-06-01
影响因子：
11.1
作者：
WEBB, MR
通讯作者：
WEBB, MR
影响因子：
3.5
作者：
Provencher, L;Steensma, D H;Wong, C H
通讯作者：
Wong, C H