Prediction of CYP3A4 enzyme activity using haplotype tag SNPs in African Americans.
Prediction of CYP3A4 enzyme activity using haplotype tag SNPs in African Americans.
复制标题
DOI：
10.1038/tpj.2008.13
复制
发表时间：
2009-02
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Di Rienzo A
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Perera MA;Thirumaran RK;Cox NJ;Hanauer S;Das S;Brimer-Cline C;Lamba V;Schuetz EG;Ratain MJ;Di Rienzo A
CYP3A基因座编码代谢许多临床使用的药物的肝酶。然而，在酶表达和由这些酶代谢的药物的清除率方面存在显著的个体间差异。我们利用比较基因组学和转录因子结合位点的计算预测来评估CYP3A中最有可能导致这种变异的区域。然后，我们使用单倍型标记单核苷酸多态性（htSNPs）的方法来评估整个基因座与最少数量的最大信息SNPs。我们使用单点IV咪达唑仑清除试验研究了这些htSNP与体内CYP3A酶活性之间的关联。我们发现咪达唑仑表型与年龄、高血压诊断和位于CYP3A4上游的一个htSNP（141689）之间存在关联。141689位于CYP3A4的异生素应答增强子模块（XREM）调控区附近。基于细胞的研究显示，在141689处的次要等位基因的转录激活增加，与体内关联研究结果一致。这项研究标志着第一次系统评价编码和非编码变异，可能有助于CYP3A表型变异。
The CYP3A locus encodes hepatic enzymes that metabolize many clinically used drugs. However, there is marked interindividual variability in enzyme expression and clearance of drugs metabolized by these enzymes. We utilized comparative genomics and computational prediction of transcriptional factor binding sites to evaluate regions within CYP3A that were most likely to contribute to this variation. We then used a haplotype tagging single-nucleotide polymorphisms (htSNPs) approach to evaluate the entire locus with the fewest number of maximally informative SNPs. We investigated the association between these htSNPs and in vivo CYP3A enzyme activity using a single-point IV midazolam clearance assay. We found associations between the midazolam phenotype and age, diagnosis of hypertension and one htSNP (141689) located upstream of CYP3A4. 141689 lies near the xenobiotic responsive enhancer module (XREM) regulatory region of CYP3A4. Cell-based studies show increased transcriptional activation with the minor allele at 141689, in agreement with the in vivo association study findings. This study marks the first systematic evaluation of coding and noncoding variation that may contribute to CYP3A phenotypic variability.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1073/pnas.95.21.12208
发表时间：
1998-10-13
影响因子：
11.1
作者：
Bertilsson, G;Heidrich, J;Berkenstam, A
通讯作者：
Berkenstam, A
DOI：
10.1097/00008571-200310000-00003
发表时间：
2003-10-01
期刊：
PHARMACOGENETICS
影响因子：
--
作者：
Floyd, MD;Gervasini, G;Wilkinson, GR
通讯作者：
Wilkinson, GR
影响因子：
30.8
作者：
Kuehl, P;Zhang, J;Schuetz, E
通讯作者：
Schuetz, E
DOI：
10.1016/j.jchromb.2005.07.001
发表时间：
2005-09-25
影响因子：
3
作者：
Frerichs, VA;Zaranek, C;Haas, CE
通讯作者：
Haas, CE
影响因子：
2.9
作者：
Huang, P;Zhu, B;Zhou, HH
通讯作者：
Zhou, HH