c-Src binds to the cancer drug Ruxolitinib with an active conformation.
c-Src binds to the cancer drug Ruxolitinib with an active conformation.
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c-Src 以活性构象与癌症药物 Ruxolitinib 结合
DOI：
10.1371/journal.pone.0106225
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Fan XG
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Duan Y;Chen L;Chen Y;Fan XG
癌症药物Ruxolitinib是一种有效的janus激酶抑制剂，被批准用于治疗骨髓增生性肿瘤。此外，Ruxolitinib对一组其他激酶（包括Src激酶）具有弱抑制活性。没有Ruxolitinib与任何激酶结合的结构信息。本文以2.26 μ m的分辨率测定了Ruxolitinib复合物中c-Src激酶结构域的晶体结构。C-Src激酶结构域在Ruxolitinib结合后采用DFG-in活性构象，表明Ruxolitinib是c-Src的I型抑制剂。Ruxolitinib与Met 341形成两个氢键，与Thr 338形成水介导的氢键，与c-Src形成多个货车范德华接触。然后将鲁索利替尼对接到先前解析的JAK 1结构的配体结合口袋中。根据对接结果，Ruxolitinib也作为I型抑制剂结合JAK 1，与c-Src相比，与JAK 1的配体结合口袋具有更多的相互作用和更高的形状互补性。由于Ruxolitinib是一种相对较小的抑制剂，并且Ruxolitinib和c-Src配体结合口袋之间存在相当大的空腔，因此我们建议修饰Ruxolitinib以开发更有效的c-Src抑制剂。
The cancer drug Ruxolitinib is a potent janus kinase inhibitor approved for the treatment of the myeloproliferative neoplasms. In addition, Ruxolitinib has weak inhibitory activity against a panel of other kinases, including Src kinase. There is no structural information of Ruxolitinib binding to any kinase. In this paper, we determined the crystal structure of c-Src kinase domain in complex of Ruxolitinib at a resolution of 2.26 Å. C-Src kinase domain adopts the DFG-in active conformation upon Ruxolitinib binding, indicating Ruxolitinib is a type I inhibitor for c-Src. Ruxolitinib forms two hydrogen bonds with Met341, a water-mediated hydrogen bond with Thr338, and a number of van der Waals contacts with c-Src. Ruxolitinib was then docked into the ligand-binding pocket of a previously solved JAK1 structure. From the docking result, Ruxolitinib also binds JAK1 as a type I inhibitor, with more interactions and a higher shape complementarity with the ligand-binding pocket of JAK1 compared to that of c-Src. Since Ruxolitinib is a relatively small inhibitor and there is sizeable cavity between Ruxolitinib and c-Src ligand-binding pocket, we propose to modify Ruxolitinib to develop more potent inhibitors to c-Src.
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DOI：
10.1056/nejmoa1002028
发表时间：
2010-09-16
期刊：
The New England journal of medicine
影响因子：
--
作者：
Verstovsek S;Kantarjian H;Mesa RA;Pardanani AD;Cortes-Franco J;Thomas DA;Estrov Z;Fridman JS;Bradley EC;Erickson-Viitanen S;Vaddi K;Levy R;Tefferi A
通讯作者：
Tefferi A
影响因子：
14.8
作者：
Liu, Y;Gray, NS
通讯作者：
Gray, NS
影响因子：
2.9
作者：
Jacobs, Marc D.;Caron, Paul R.;Hare, Brian J.
通讯作者：
Hare, Brian J.
p53 与 BAX 响应元件结合的结构揭示了 DNA 解旋和压缩以适应碱基对插入
影响因子：
14.9
作者：
Chen Y;Zhang X;Dantas Machado AC;Ding Y;Chen Z;Qin PZ;Rohs R;Chen L
通讯作者：
Chen L
影响因子：
8.8
作者：
Chen Y;Bates DL;Dey R;Chen PH;Machado AC;Laird-Offringa IA;Rohs R;Chen L
通讯作者：
Chen L