Molecular determinants and modifiers of Matrin-3 toxicity, condensate dynamics, and droplet morphology.
Molecular determinants and modifiers of Matrin-3 toxicity, condensate dynamics, and droplet morphology.
复制标题
Matrin-3毒性、冷凝动力学和液滴形态的分子决定因素和修饰剂。
DOI：
10.1016/j.isci.2022.103900
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发表时间：
2022-03-18
期刊：
影响因子：
5.8
通讯作者：
Jackrel ME
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sprunger ML;Lee K;Sohn BS;Jackrel ME
Matrin-3 (MATR3) 是一种 DNA 和 RNA 结合蛋白，与肌萎缩侧索硬化症 (ALS)、额颞叶痴呆 (FTD) 和远端肌病有关。在这里，我们报告了 MATR3 蛋白毒性和聚集的酵母模型的开发。 MATR3 具有毒性，在酵母中会形成动态的壳状核凝聚体。 MATR3 中与疾病相关的突变会损害冷凝液动力学并破坏冷凝液形态。 MATR3 毒性很大程度上是由其 RNA 识别基序 (RRM) 驱动的。此外，删除一个或两个 RRM 会促进这些冷凝物的聚结。几种不同 RBP 的异常相分离是 ALS/FTD 的基础，我们设计了 Hsp104 变体来逆转这种错误折叠。在这里，我们证明这些相同的变体也可以对抗 MATR3 毒性。我们建议，这些可解救 MATR3、TDP-43 和 FUS 毒性的 Hsp104 变体可用于对抗一系列 ALS/FTD 相关蛋白。我们预计我们的酵母模型可能成为筛选 MATR3 错误折叠调节剂的有用平台。 Matrin-3 在酵母中形成液体、动态、壳状核凝聚物 疾病相关的 Matrin-3 突变会损害凝聚物动力学和形态 酵母中 Matrin-3 的蛋白毒性是由其 RNA 识别基序驱动的 增强的 Hsp104 变体可以抑制 Matrin-3WT 和突变体的毒性 生物科学；细胞生物学
Matrin-3 (MATR3) is a DNA- and RNA-binding protein implicated in amyotrophic lateral sclerosis (ALS), frontotemporal dementia (FTD), and distal myopathy. Here, we report the development of a yeast model of MATR3 proteotoxicity and aggregation. MATR3 is toxic and forms dynamic shell-like nuclear condensates in yeast. Disease-associated mutations in MATR3 impair condensate dynamics and disrupt condensate morphology. MATR3 toxicity is largely driven by its RNA-recognitions motifs (RRMs). Further, deletion of one or both RRMs drives coalescence of these condensates. Aberrant phase separation of several different RBPs underpins ALS/FTD, and we have engineered Hsp104 variants to reverse this misfolding. Here, we demonstrate that these same variants also counter MATR3 toxicity. We suggest that these Hsp104 variants which rescue MATR3, TDP-43, and FUS toxicity might be employed against a range of ALS/FTD-associated proteins. We anticipate that our yeast model could be a useful platform to screen for modulators of MATR3 misfolding. Matrin-3 forms liquid, dynamic, shell-like nuclear condensates in yeast Disease-associated mutations in Matrin-3 impair condensate dynamics and morphology Proteotoxicity of Matrin-3 in yeast is driven by its RNA-recognition motifs Potentiated Hsp104 variants can suppress the toxicity of Matrin-3WT and mutants Biological sciences; Cell biology
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