Resolution of Two Steps in Botulinum Neurotoxin Serotype A1 Light Chain Localization to the Intracellular Plasma Membrane.
Resolution of Two Steps in Botulinum Neurotoxin Serotype A1 Light Chain Localization to the Intracellular Plasma Membrane.
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DOI：
10.3390/ijms222011115
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发表时间：
2021-10-15
影响因子：
5.6
通讯作者：
Pellett S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Gardner A;Tepp WH;Bradshaw M;Barbieri JT;Pellett S
A 型肉毒杆菌神经毒素 (BoNT/A) 是对人类最有效的蛋白质毒素。膜结合 SNAP-25 的 BoNT/A 轻链 (LC/A) 裂解已得到充分表征，但 LC/A 如何运输至质膜以靶向 SNAP-25 尚不清楚。在八种 BoNT/A 亚型 (A1–A8) 中，LC/A3 具有独特的短作用持续时间和低效力，与 LC/A 的细胞内稳态相关，其中 LC/A1 与质膜相关，而 LC/A3 存在于细胞质中。 LC/A3-A1 嵌合体的稳态和实时成像确定了一个两步过程，其中 LC/A N 末端结合细胞内囊泡，这促进了内部富含 α-螺旋的结构域介导 LC/A 质膜结合。 LC/A 变体的膜关联倾向与 BoNT/A 效力增强相关。了解轻链细胞内定位的基础可以深入了解 BoNT/A 效力的机制，这可以扩展到作为人类治疗的应用。
Botulinum neurotoxin serotype A (BoNT/A) is the most potent protein toxin to humans. BoNT/A light chain (LC/A) cleavage of the membrane-bound SNAP-25 has been well-characterized, but how LC/A traffics to the plasma membrane to target SNAP-25 is unknown. Of the eight BoNT/A subtypes (A1–A8), LC/A3 has a unique short duration of action and low potency that correlate to the intracellular steady state of LC/A, where LC/A1 is associated with the plasma membrane and LC/A3 is present in the cytosol. Steady-state and live imaging of LC/A3-A1 chimeras identified a two-step process where the LC/A N terminus bound intracellular vesicles, which facilitated an internal α-helical-rich domain to mediate LC/A plasma membrane association. The propensity of LC/A variants for membrane association correlated with enhanced BoNT/A potency. Understanding the basis for light chain intracellular localization provides insight to mechanisms underlying BoNT/A potency, which can be extended to applications as a human therapy.
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通讯作者：
Stringer SC