Regulatory mechanisms of incomplete huntingtin mRNA splicing.
Regulatory mechanisms of incomplete huntingtin mRNA splicing.
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DOI：
10.1038/s41467-018-06281-3
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发表时间：
2018-09-27
影响因子：
16.6
通讯作者：
Bates GP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Neueder A;Dumas AA;Benjamin AC;Bates GP
亨廷顿病是由 HTT 基因外显子 1 中的 CAG 重复扩增引起的。我们之前已经表明，外显子 1 HTT 并不总是剪接至外显子 2，产生编码高致病性外显子 1 HTT 蛋白的小转录本 (HTTexon1)。这种不完全剪接发生的机制尚不清楚。在这里，我们生成了一个小基因系统，它概括了 HTTexon1 产生的 CAG 重复长度依赖性，并使我们能够定义不完全剪接所需的内含子 1 的区域。我们表明，对剪接因子 SRSF6 的表达水平进行操作（预计会结合 CAG 重复序列）可调节这种异常剪接事件，并且还证明 RNA 聚合酶 II 转录速度可调节 HTTexon1 的产生水平。了解这种致病性外显子 1 HTT 的产生机制可能为制定预防其产生的策略提供基础。 HTT 的不完全剪接会导致高致病性外显子 1 HTT 蛋白的产生。在这里，作者确定了必要的内含子区域以及促成这一过程的潜在机制。
Huntington’s disease is caused by a CAG repeat expansion in exon 1 of the HTT gene. We have previously shown that exon 1 HTT does not always splice to exon 2 producing a small transcript (HTTexon1) that encodes the highly pathogenic exon 1 HTT protein. The mechanisms by which this incomplete splicing occurs are unknown. Here, we have generated a minigene system that recapitulates the CAG repeat-length dependence of HTTexon1 production, and has allowed us to define the regions of intron 1 necessary for incomplete splicing. We show that manipulation of the expression levels of the splicing factor SRSF6, predicted to bind CAG repeats, modulates this aberrant splicing event and also demonstrate that RNA polymerase II transcription speed regulates the levels of HTTexon1 production. Understanding the mechanisms by which this pathogenic exon 1 HTT is generated may provide the basis for the development of strategies to prevent its production. Incomplete splicing of HTT results in the production of the highly pathogenic exon 1 HTT protein. Here the authors identify the necessary intronic regions and the underlying mechanisms that contribute to this process.
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影响因子：
64.5
作者：
Liu, Chia-Rung;Chang, Chuang-Rung;Cheng, Tzu-Hao
通讯作者：
Cheng, Tzu-Hao
影响因子：
25
作者：
Langfelder P;Cantle JP;Chatzopoulou D;Wang N;Gao F;Al-Ramahi I;Lu XH;Ramos EM;El-Zein K;Zhao Y;Deverasetty S;Tebbe A;Schaab C;Lavery DJ;Howland D;Kwak S;Botas J;Aaronson JS;Rosinski J;Coppola G;Horvath S;Yang XW
通讯作者：
Yang XW
影响因子：
4.5
作者：
Hui, JY;Reither, G;Bindereif, A
通讯作者：
Bindereif, A
影响因子：
3.5
作者：
LIN, BY;ROMMENS, JM;HAYDEN, MR
通讯作者：
HAYDEN, MR
影响因子：
16.6
作者：
Huang X;Zheng M;Wang P;Mok BW;Liu S;Lau SY;Chen P;Liu YC;Liu H;Chen Y;Song W;Yuen KY;Chen H
通讯作者：
Chen H