Integrated genomics and proteomics define huntingtin CAG length-dependent networks in mice.
Integrated genomics and proteomics define huntingtin CAG length-dependent networks in mice.
复制标题
DOI：
10.1038/nn.4256
复制
发表时间：
2016-04
影响因子：
25
通讯作者：
Yang XW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Langfelder P;Cantle JP;Chatzopoulou D;Wang N;Gao F;Al-Ramahi I;Lu XH;Ramos EM;El-Zein K;Zhao Y;Deverasetty S;Tebbe A;Schaab C;Lavery DJ;Howland D;Kwak S;Botas J;Aaronson JS;Rosinski J;Coppola G;Horvath S;Yang XW
为了深入了解突变型亨廷顿蛋白（mHtt）CAG重复序列长度如何改变亨廷顿病（HD）的发病机制，我们分析了600多个来自CAG重复序列长度增加的HD基因敲入小鼠的脑和外周组织样本的mRNA。我们发现，重复长度依赖的转录签名是突出的纹状体，皮质，并在肝脏中最小。共表达网络分析揭示了13个纹状体模块和5个皮质模块，它们与CAG长度和年龄高度相关，并且在HD模型和一些患者中保留下来。顶部纹状体模块暗示mHtt CAG长度和年龄在纹状体中棘神经元身份基因表达的分级损伤和cAMP信号传导、细胞死亡和原钙粘蛋白基因的失调中。重要的是，我们使用蛋白质组学在RNA和蛋白质水平上确认了790个基因和5个具有CAG长度依赖性失调的纹状体模块，并验证了22个纹状体模块基因作为体内mHtt毒性的修饰剂。
To gain insight into how mutant huntingtin (mHtt) CAG repeat length modifies Huntington’s disease (HD) pathogenesis, we profiled mRNA in over 600 brain and peripheral tissue samples from HD knock-in mice with increasing CAG repeat lengths. We find repeat length dependent transcriptional signatures are prominent in the striatum, less so in cortex, and minimal in the liver. Co-expression network analyses reveal 13 striatal and 5 cortical modules that are highly correlated with CAG length and age, and that are preserved in HD models and some in the patients. Top striatal modules implicate mHtt CAG length and age in graded impairment of striatal medium spiny neuron identity gene expression and in dysregulation of cAMP signaling, cell death, and protocadherin genes. Importantly, we used proteomics to confirm 790 genes and 5 striatal modules with CAG length-dependent dysregulation at both RNA and protein levels, and validated 22 striatal module genes as modifiers of mHtt toxicities in vivo.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1073/pnas.1312098111
发表时间：
2014-04-08
影响因子：
11.1
作者：
Grange, Pascal;Bohland, Jason W.;Mitra, Partha P.
通讯作者：
Mitra, Partha P.
DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
64.5
作者：
Dowen JM;Fan ZP;Hnisz D;Ren G;Abraham BJ;Zhang LN;Weintraub AS;Schujiers J;Lee TI;Zhao K;Young RA
通讯作者：
Young RA
影响因子：
12.3
作者：
Gentleman RC;Carey VJ;Bates DM;Bolstad B;Dettling M;Dudoit S;Ellis B;Gautier L;Ge Y;Gentry J;Hornik K;Hothorn T;Huber W;Iacus S;Irizarry R;Leisch F;Li C;Maechler M;Rossini AJ;Sawitzki G;Smith C;Smyth G;Tierney L;Yang JY;Zhang J
通讯作者：
Zhang J
影响因子：
4.6
作者：
Chen, Weisheng V.;Maniatis, Tom
通讯作者：
Maniatis, Tom