Oncomir miR-125b suppresses p14(ARF) to modulate p53-dependent and p53-independent apoptosis in prostate cancer.
Oncomir miR-125b suppresses p14(ARF) to modulate p53-dependent and p53-independent apoptosis in prostate cancer.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0061064
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发表时间：
2013
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Devere White RW
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Amir S;Ma AH;Shi XB;Xue L;Kung HJ;Devere White RW
MicroRNAs是一类天然存在的小的非编码rna，它们在转录后水平靶向蛋白质编码mrna，并调节复杂的基因表达模式。我们之前的研究表明，在人类前列腺癌中，miRNA miR-125b是高表达的，导致一些肿瘤抑制基因的负调控。在本研究中，我们进一步扩展了我们的研究，在LNCaP（野生型p53）和22Rv1（野生型和突变型p53）两种前列腺癌细胞系以及慢病毒过表达miR-125b的PC-346C前列腺癌异种移植模型中，miR-125b抑制ink4a/ARF位点p14ARF的蛋白产物。我们的研究结果表明，miR-125b通过阻碍Mdm2的下调来调节p53网络，从而影响p53及其靶基因p21和Puma，并达到足以抑制细胞凋亡的程度。相反，用miR-125b抑制剂（anti-miR-125b）治疗前列腺癌细胞会导致p14ARF表达增加，Mdm2水平降低，并诱导细胞凋亡。此外，在缺乏p53的PC3细胞中，过表达miR-125b可诱导p14ARF下调，从而通过不依赖p53的方式增加细胞增殖。因此，我们得出结论，miR-125b作为一种癌基因，调节p14ARF/Mdm2信号，通过p53依赖或p53独立的功能刺激前列腺癌细胞的增殖。这加强了我们的信念，即miR-125b具有作为转移性前列腺癌患者治疗靶点的潜力。
MicroRNAs are a class of naturally occurring small non-coding RNAs that target protein-coding mRNAs at the post-transcriptional level and regulate complex patterns of gene expression. Our previous studies demonstrated that in human prostate cancer the miRNA miR-125b is highly expressed, leading to a negative regulation of some tumor suppressor genes. In this study, we further extend our studies by showing that miR-125b represses the protein product of the ink4a/ARF locus, p14ARF, in two prostate cancer cell lines, LNCaP (wild type-p53) and 22Rv1 (both wild type and mutant p53), as well as in the PC-346C prostate cancer xenograft model that lentivirally overexpressed miR-125b. Our results highlight that miR-125b modulates the p53 network by hindering the down-regulation of Mdm2, thereby affecting p53 and its target genes p21 and Puma to a degree sufficient to inhibit apoptosis. Conversely, treatment of prostate cancer cells with an inhibitor of miR-125b (anti-miR-125b) resulted in increased expression of p14ARF, decreased level of Mdm2, and induction of apoptosis. In addition, overexpression of miR-125b in p53-deficient PC3 cells induced down-regulation of p14ARF, which leads to increased cell proliferation through a p53-independent manner. Thus, we conclude that miR-125b acts as an oncogene which regulates p14ARF/Mdm2 signaling, stimulating proliferation of prostate cancer cells through a p53-dependent or p53-independent function. This reinforces our belief that miR-125b has potential as a therapeutic target for the management of patients with metastatic prostate cancer.
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影响因子：
2.8
作者：
Prueitt, Robyn L.;Yi, Ming;Hudson, Robert S.;Wallace, Tiffany A.;Howe, Tiffany M.;Yfantis, Harris G.;Lee, Dong. H.;Stephens, Robert M.;Liu, Chang-Gong;Calin, George A.;Croce, Carlo M.;Ambs, Stefan
通讯作者：
Ambs, Stefan
DOI：
10.1146/annurev.pathol.4.110807.092222
发表时间：
2009
期刊：
Annual review of pathology
影响因子：
--
作者：
Lee YS;Dutta A
通讯作者：
Dutta A
影响因子：
28.5
作者：
Hassan O;Ahmad A;Sethi S;Sarkar FH
通讯作者：
Sarkar FH
DOI：
10.1073/pnas.1016611107
发表时间：
2010-12-14
影响因子：
11.1
作者：
Bousquet, Marina;Harris, Marian H.;Lodish, Harvey F.
通讯作者：
Lodish, Harvey F.
DOI：
10.1073/pnas.0804549105
发表时间：
2008-07-29
影响因子：
11.1
作者：
Mitchell, Patrick S.;Parkin, Rachael K.;Tewari, Muneesh
通讯作者：
Tewari, Muneesh