Alchemical free energy calculations via metadynamics: Application to the theophylline‐RNA aptamer complex
Alchemical free energy calculations via metadynamics: Application to the theophylline‐RNA aptamer complex
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通过元动力学计算炼金术自由能：在茶碱-RNA适体复合物中的应用
DOI：
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发表时间：
2020
影响因子：
3
通讯作者：
A. Matsuura
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Y. Tanida;A. Matsuura
我们提出了一种计算工作流，用于在候选药物设计的早期阶段对结合姿态及其亲和力进行鲁棒和准确的预测。分子内自由度较小的刚性配体，例如，类片段分子，具有多个结合姿态，甚至在单个结合位点，并且它们的亲和力通常彼此接近。我们通过使用少量的集体变量，通过元动力学探索配体与目标结合的各种结构，然后重新加权以获得原子坐标。在通过聚类分析确定每个结合位姿后，我们对每个结构进行炼金术自由能计算以获得总体值。我们将该方案应用于计算茶碱- RNA适配体复合物的自由结合能。在发现的六个（元）稳定结构中，最有利的结合结构与核磁共振得到的结构一致。总束缚自由能与实验值很好地吻合。
We propose a computational workflow for robust and accurate prediction of both binding poses and their affinities at early stage in designing drug candidates. Small, rigid ligands with few intramolecular degrees of freedom, for example, fragment‐like molecules, have multiple binding poses, even at a single binding site, and their affinities are often close to each other. We explore various structures of ligand binding to a target through metadynamics using a small number of collective variables, followed by reweighting to obtain the atomic coordinates. After identifying each binding pose by cluster analysis, we perform alchemical free energy calculations on each structure to obtain the overall value. We applied this protocol in computing free energy of binding for the theophylline‐RNA aptamer complex. Of the six (meta)stable structures found, the most favorable binding structure is consistent with the structure obtained by NMR. The overall free energy of binding reproduces the experimental values very well.
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