In vivo identification and validation of novel potential predictors for human cardiovascular diseases.
In vivo identification and validation of novel potential predictors for human cardiovascular diseases.
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DOI：
10.1371/journal.pone.0261572
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发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Wittbrodt J
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Hammouda OT;Wu MY;Kaul V;Gierten J;Thumberger T;Wittbrodt J
遗传学是导致全球主要死亡原因心血管疾病（CVDs）的关键因素。由于大多数心血管疾病可以通过早期干预来预防，因此对鉴定预测性致病基因的需求很高。虽然全基因组关联研究（GWAS）在诊断后将基因和CVD相关联，并为这些致病候选基因提供了有价值的资源，但通常优先进一步解决那些先前已知或怀疑功能的基因。为了解决未充分研究的基因的未解决的盲点，我们特别关注人类心脏表型相关的GWAS候选人的验证，这些候选人与心脏功能几乎没有或没有明显的联系。基于从鱼类到人类的基本心脏功能和潜在遗传学的保护，我们将等基因青鳉中人类GWAS候选者直系同源物的CRISPR/Cas9基因组编辑与自动化高通量心率分析相结合。我们对未充分研究的人类候选人的功能分析揭示了来自成年人类患者的心率相关基因的显著部分，这些基因影响已经在注射一代中的胚胎青鳉的心率。根据这一管道，我们确定了16个GWAS候选者，这些候选者对人类CVD具有潜在的诊断和预测能力。
Genetics crucially contributes to cardiovascular diseases (CVDs), the global leading cause of death. Since the majority of CVDs can be prevented by early intervention there is a high demand for the identification of predictive causative genes. While genome wide association studies (GWAS) correlate genes and CVDs after diagnosis and provide a valuable resource for such causative candidate genes, often preferentially those with previously known or suspected function are addressed further. To tackle the unaddressed blind spot of understudied genes, we particularly focused on the validation of human heart phenotype-associated GWAS candidates with little or no apparent connection to cardiac function. Building on the conservation of basic heart function and underlying genetics from fish to human we combined CRISPR/Cas9 genome editing of the orthologs of human GWAS candidates in isogenic medaka with automated high-throughput heart rate analysis. Our functional analyses of understudied human candidates uncovered a prominent fraction of heart rate associated genes from adult human patients impacting on the heart rate in embryonic medaka already in the injected generation. Following this pipeline, we identified 16 GWAS candidates with potential diagnostic and predictive power for human CVDs.
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影响因子：
4.5
作者：
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Province MA
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作者：
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van der Harst, Pim
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作者：
Elmen, Lisa;Volpato, Claudia B.;Bodmer, Rolf
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Bodmer, Rolf
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30.8
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通讯作者：
--
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BEERE, PA;GLAGOV, S;ZARINS, CK
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ZARINS, CK