Alteration in Mir-21/PTEN expression modulates gefitinib resistance in non-small cell lung cancer.
Alteration in Mir-21/PTEN expression modulates gefitinib resistance in non-small cell lung cancer.
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Mir-21/PTEN 表达的改变可调节非小细胞肺癌的吉非替尼耐药性。
DOI：
10.1371/journal.pone.0103305
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发表时间：
2014
期刊：
影响因子：
3.7
通讯作者：
Shu Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Shen H;Zhu F;Liu J;Xu T;Pei D;Wang R;Qian Y;Li Q;Wang L;Shi Z;Zheng J;Chen Q;Jiang B;Shu Y
TKI治疗耐药是NSCLC有效治疗的主要障碍。除了 EGFR 突变状态外，所涉及的机制在很大程度上尚不清楚。一些证据支持 microRNA 21 在调节化疗药物敏感性中的作用，但其在 NSCLC TKI 耐药中的作用仍有待探索。本研究旨在调查 NSCLC miR-21 介导的 TKI 耐药性是否也是 Pten 靶向的结果。在这里，我们发现 miR-21 通过负调节人类 NSCLC 组织中的 Pten 表达来促进癌症：在 47 名 NSCLC 患者中，高 miR-21 表达水平与较短的 DFS 相关；高 miR-21/低 Pten 表达水平表明另外 46 名接受 TKI 治疗的 NSCLC 患者的 TKI 临床反应较差且总生存期较短。体外测定表明，与 pc-9 细胞相比，pc-9/GR 细胞中 miR-21 上调，同时 Pten 下调。此外，在体内和体外，miR-21的过表达通过下调Pten表达并激活pc-9细胞中的Akt和ERK通路而显着降低吉非替尼敏感性，而miR-21敲低则通过上调Pten表达以及AKT和ERK通路失活而显着恢复pc-9/GR细胞的吉非替尼敏感性。我们提出改变 miR-21/Pten 表达作为 NSCLC 癌症 TKI 耐药的新机制。我们的研究结果为使用基于 miR 21/Pten 的治疗策略逆转 NSCLC 吉非替尼耐药性提供了新的基础。
Resistance to TKI treatment is a major obstacle in effective treatment of NSCLC. Besides EGFR mutation status, the mechanisms involved are largely unknown. Some evidence supports a role for microRNA 21 in modulating drug sensitivity of chemotherapy but its role in NSCLC TKI resistance still remains unexplored. This study aimed to investigate whether NSCLC miR-21 mediated resistance to TKIs also results from Pten targeting. Here, we show miR-21 promotes cancer by negatively regulating Pten expression in human NSCLC tissues: high miR-21 expression levels were associated with shorter DFS in 47 NSCLC patients; high miR-21/low Pten expression levels indicated a poor TKI clinical response and shorter overall survival in another 46 NSCLC patients undergoing TKI treatment. In vitro assays showed that miR-21 was up-regulated concomitantly to down-regulation of Pten in pc-9/GR cells in comparison with pc-9 cells. Moreover, over-expression of miR-21 significantly decreased gefitinib sensitivity by down-regulating Pten expression and activating Akt and ERK pathways in pc-9 cells, while miR-21 knockdown dramatically restored gefitinib sensitivity of pc-9/GR cells by up-regulation of Pten expression and inactivation of AKT and ERK pathways, in vivo and in vitro. We propose alteration of miR-21/Pten expression as a novel mechanism for TKI resistance in NSCLC cancer. Our findings provide a new basis for using miR 21/Pten-based therapeutic strategies to reverse gefitinib resistance in NSCLC.
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DOI：
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2013
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