SOXC proteins amplify canonical WNT signaling to secure nonchondrocytic fates in skeletogenesis.
SOXC proteins amplify canonical WNT signaling to secure nonchondrocytic fates in skeletogenesis.
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DOI：
10.1083/jcb.201405098
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发表时间：
2014-12-08
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Lefebvre V
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bhattaram P;Penzo-Méndez A;Kato K;Bandyopadhyay K;Gadi A;Taketo MM;Lefebvre V
在成骨间充质中，SOXC蛋白进入APC-轴蛋白破坏复合物以抑制GSK 3引起的β-连环蛋白磷酸化，从而与经典WNT信号传导协同作用以抑制软骨形成。典型的WNT信号稳定β-连环蛋白，以决定从发育开始的许多过程中的细胞命运。其在骨骼发生中的主要作用之一是拮抗软骨形成转录因子SOX 9。我们在这里确定SOXC蛋白作为该途径的有效放大器。SOXC基因，即，Sox 4、Sox 11和Sox 12在骨生成间充质中共表达，包括假定关节和软骨膜，但不在软骨中表达。它们在小鼠胚胎肢芽中的失活引起大量软骨融合，因为关节和软骨膜细胞经历软骨形成。SOXC蛋白自主控制这些细胞。它们取代腺瘤性息肉病大肠杆菌-Axin破坏复合物中的S 0X 9，并在其中抑制GSK 3对β-连环蛋白的磷酸化。这种抑制是经典WNT信号传导中的关键限制步骤，因此成为组成性事件。由此产生的SOXC/经典WNT介导的β-连环蛋白的协同稳定有助于有效抑制假定关节和软骨膜细胞中的Sox 9，从而确保骨骼原基的正确描绘和接合。这种协同作用可能决定细胞的命运，在许多过程中，除了骨骼。
In skeletogenic mesenchyme, SOXC proteins enter the APC–Axin destruction complex to inhibit β-catenin phosphorylation by GSK3 and thereby synergize with canonical WNT signaling to inhibit chondrogenesis. Canonical WNT signaling stabilizes β-catenin to determine cell fate in many processes from development onwards. One of its main roles in skeletogenesis is to antagonize the chondrogenic transcription factor SOX9. We here identify the SOXC proteins as potent amplifiers of this pathway. The SOXC genes, i.e., Sox4, Sox11, and Sox12, are coexpressed in skeletogenic mesenchyme, including presumptive joints and perichondrium, but not in cartilage. Their inactivation in mouse embryo limb bud caused massive cartilage fusions, as joint and perichondrium cells underwent chondrogenesis. SOXC proteins govern these cells cell autonomously. They replace SOX9 in the adenomatous polyposis coli–Axin destruction complex and therein inhibit phosphorylation of β-catenin by GSK3. This inhibition, a crucial, limiting step in canonical WNT signaling, thus becomes a constitutive event. The resulting SOXC/canonical WNT-mediated synergistic stabilization of β-catenin contributes to efficient repression of Sox9 in presumptive joint and perichondrium cells and thereby ensures proper delineation and articulation of skeletal primordia. This synergy may determine cell fate in many processes besides skeletogenesis.
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