The C. elegans homolog of human panic-disorder risk gene TMEM132D orchestrates neuronal morphogenesis through the WAVE-regulatory complex.
The C. elegans homolog of human panic-disorder risk gene TMEM132D orchestrates neuronal morphogenesis through the WAVE-regulatory complex.
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DOI：
10.1186/s13041-021-00767-w
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发表时间：
2021-03-16
期刊：
影响因子：
3.6
通讯作者：
Ma DK
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang X;Jiang W;Luo S;Yang X;Wang C;Wang B;Dang Y;Shen Y;Ma DK
TMEM132D是一种人类基因，具有惊恐障碍、焦虑和重度抑郁症的多个风险等位基因。作为一个保守的跨膜蛋白家族，TMEM132D及其同源物仍然具有未知的分子功能。通过产生秀丽隐杆线虫唯一的TMEM132同源基因的功能缺失突变体，我们鉴定了多巴胺能PDE神经元的异常形态表型。通过酵母双杂交筛选，我们发现NAP1直接与人类TMEM132D的胞质结构域相互作用，而秀丽隐杆线虫tmem-132中破坏NAP1相互作用的突变导致PDE神经元中类似的形态缺陷。NAP1是控制f -肌动蛋白细胞骨架动力学的WAVE调控复合体（WRC）的一个组成部分。在tmem132突变体中，WRC活性的降低可以挽救PDE缺陷，而在哺乳动物细胞中，TMEM132D的功能获得会抑制WRC，导致WRC部分成分的丰度降低，肌动蛋白成核和细胞运动受损。我们认为，后生动物TMEM132家族蛋白在调节NAP1蛋白同源物中发挥进化保守作用，以限制细胞中不适当的WRC活性、细胞骨架和形态变化。在线版本包含补充材料，可在10.1186/s13041-021-00767-w获得。
TMEM132D is a human gene identified with multiple risk alleles for panic disorders, anxiety and major depressive disorders. Defining a conserved family of transmembrane proteins, TMEM132D and its homologs are still of unknown molecular functions. By generating loss-of-function mutants of the sole TMEM132 ortholog in C. elegans, we identify abnormal morphologic phenotypes in the dopaminergic PDE neurons. Using a yeast two-hybrid screen, we find that NAP1 directly interacts with the cytoplasmic domain of human TMEM132D, and mutations in C. elegans tmem-132 that disrupt interaction with NAP1 cause similar morphologic defects in the PDE neurons. NAP1 is a component of the WAVE regulatory complex (WRC) that controls F-actin cytoskeletal dynamics. Decreasing activity of WRC rescues the PDE defects in tmem-132 mutants, whereas gain-of-function of TMEM132D in mammalian cells inhibits WRC, leading to decreased abundance of select WRC components, impaired actin nucleation and cell motility. We propose that metazoan TMEM132 family proteins play evolutionarily conserved roles in regulating NAP1 protein homologs to restrict inappropriate WRC activity, cytoskeletal and morphologic changes in the cell. The online version contains supplementary material available at 10.1186/s13041-021-00767-w.
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