Shieldin complex promotes DNA end-joining and counters homologous recombination in BRCA1-null cells.
Shieldin complex promotes DNA end-joining and counters homologous recombination in BRCA1-null cells.
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DOI：
10.1038/s41556-018-0140-1
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发表时间：
2018-08
影响因子：
21.3
通讯作者：
Jackson SP
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Dev H;Chiang TW;Lescale C;de Krijger I;Martin AG;Pilger D;Coates J;Sczaniecka-Clift M;Wei W;Ostermaier M;Herzog M;Lam J;Shea A;Demir M;Wu Q;Yang F;Fu B;Lai Z;Balmus G;Belotserkovskaya R;Serra V;O'Connor MJ;Bruna A;Beli P;Pellegrini L;Caldas C;Deriano L;Jacobs JJL;Galanty Y;Jackson SP
BRCA1缺陷导致乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和其他癌症，并使肿瘤对PARP抑制剂过敏。为了了解耐药机制，我们在PARP抑制剂治疗的brca1缺陷乳腺癌细胞中进行了全基因组CRISPR-Cas9合成活力/耐药筛选。我们发现了两个以前未被鉴定的蛋白，C20orf196和FAM35A，它们的失活赋予了强大的parp抑制剂抗性。从机制上看，我们发现C20orf196和FAM35A形成了一个复合物“屏蔽蛋白”（SHLD1/2）， FAM35A通过其c端OB折叠区与单链DNA相互作用。我们发现，在brca1缺陷细胞中，shield蛋白作为53BP1/RIF1/MAD2L2的下游效应蛋白，通过限制DSB切除来促进DNA双链断裂（DSB）末端连接，并通过拮抗BRCA2/RAD51负载来抵消同源重组。值得注意的是，盾蛋白失活进一步使brca1缺陷细胞对顺铂敏感，这表明如何定义brca1缺陷肿瘤的SHLD1/2状态可能有助于患者分层并产生新的治疗机会。为了强调这一潜力，我们记录了SHLD1/2在人类乳腺癌中表达降低，表现出内在或获得性parp抑制剂耐药性。
BRCA1 deficiencies cause breast, ovarian, prostate and other cancers, and render tumours hypersensitive to PARP inhibitors. To understand resistance mechanisms, we conducted whole-genome CRISPR-Cas9 synthetic-viability/resistance screens in BRCA1-deficient breast cancer cells treated with PARP inhibitors. We identified two previously uncharacterized proteins, C20orf196 and FAM35A, whose inactivation confers strong PARP-inhibitor resistance. Mechanistically, we show C20orf196 and FAM35A form a complex, “Shieldin” (SHLD1/2), with FAM35A interacting with single-stranded DNA via its C-terminal OB fold region. We establish that Shieldin acts as the downstream effector of 53BP1/RIF1/MAD2L2 to promote DNA double-strand break (DSB) end-joining through restricting DSB resection and counteract homologous recombination by antagonising BRCA2/RAD51 loading in BRCA1-deficient cells. Notably, Shieldin inactivation further sensitises BRCA1-deficient cells to cisplatin, suggesting how defining the SHLD1/2 status of BRCA1-deficient tumours might aid patient stratification and yield new treatment opportunities. Highlighting this potential, we document reduced SHLD1/2 expression in human breast cancers displaying intrinsic or acquired PARP-inhibitor resistance.
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影响因子：
11.5
作者：
Basu, Bristi;Sandhu, Shahneen K.;de Bono, Johann S.
通讯作者：
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Cox, Juergen;Neuhauser, Nadin;Mann, Matthias
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Mann, Matthias
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Cruz-Garcia, Andres;Lopez-Saavedra, Ana;Huertas, Pablo
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Huertas, Pablo
由 53BP1-RIF1 和 BRCA1-CtIP 组成的细胞周期依赖性调节回路控制 DNA 修复途径的选择。
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作者：
Escribano-Diaz, Cristina;Orthwein, Alexandre;Durocher, Daniel
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Durocher, Daniel
DOI：
10.1126/science.1230624
发表时间：
2013-02-08
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Di Virgilio M;Callen E;Yamane A;Zhang W;Jankovic M;Gitlin AD;Feldhahn N;Resch W;Oliveira TY;Chait BT;Nussenzweig A;Casellas R;Robbiani DF;Nussenzweig MC
通讯作者：
Nussenzweig MC