Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effects.
Paracrine FGFs target skeletal muscle to exert potent anti-hyperglycemic effects.
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旁分泌 FGF 以骨骼肌为目标，发挥有效的抗高血糖作用
DOI：
10.1038/s41467-021-27584-y
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发表时间：
2021-12-14
影响因子：
16.6
通讯作者：
Huang Z
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ying L;Wang L;Guo K;Hou Y;Li N;Wang S;Liu X;Zhao Q;Zhou J;Zhao L;Niu J;Chen C;Song L;Hou S;Kong L;Li X;Ren J;Li P;Mohammadi M;Huang Z
FGF 家族的几个成员已被确定为葡萄糖稳态的潜在调节剂。我们之前报道过，FGF 诱导的 FGF 受体 1c (FGFR1c) 二聚化和活性的低阈值足以引起降血糖活性。因此，我们推断配体身份可能并不重要，除了旁分泌 FGF1 和内分泌 FGF21 之外，FGFR1c 的其他同源旁分泌 FGF 可能也具有这种活性。事实上，通过在糖尿病小鼠中对 FGFR1c 的多个同源 FGF 进行并行测试，我们确定了旁分泌 FGF4 是一种有效的抗高血糖 FGF。重要的是，我们发现与 FGF1 一样，旁分泌型 FGF4 在降低血糖方面也比内分泌型 FGF21 更有效。我们发现，旁分泌 FGF4 和 FGF1 通过靶向骨骼肌发挥其卓越的血糖控制作用，骨骼肌表达丰富的 FGFR1c，但缺乏 β-klotho (KLB)（一种必需的 FGF21 辅助受体）。从机制上讲，FGF4 和 FGF1 均以 AMPKα 依赖性但不依赖胰岛素的方式上调骨骼肌中 GLUT4 细胞表面的丰度。 rFGF4 的长期治疗可改善胰岛素抵抗并抑制脂肪巨噬细胞浸润和炎症。值得注意的是，与 FGF1（一种泛 FGFR 配体）不同，FGF4 的 FGFR1c 结合特异性更受限制，对食物摄入没有明显影响。 FGF4 有效的抗高血糖和抗炎特性证明了其在治疗 T2D 和相关代谢紊乱方面的巨大潜力。成纤维细胞生长因子参与全身葡萄糖稳态，对于开发 2 型糖尿病和相关代谢疾病的疗法很有意义。在此，作者将旁分泌 FGF4 确定为一种抗高血糖 FGF，其靶向骨骼肌以上调葡萄糖转运蛋白 GLUT4 细胞表面的丰度。
Several members of the FGF family have been identified as potential regulators of glucose homeostasis. We previously reported that a low threshold of FGF-induced FGF receptor 1c (FGFR1c) dimerization and activity is sufficient to evoke a glucose lowering activity. We therefore reasoned that ligand identity may not matter, and that besides paracrine FGF1 and endocrine FGF21, other cognate paracrine FGFs of FGFR1c might possess such activity. Indeed, via a side-by-side testing of multiple cognate FGFs of FGFR1c in diabetic mice we identified the paracrine FGF4 as a potent anti-hyperglycemic FGF. Importantly, we found that like FGF1, the paracrine FGF4 is also more efficacious than endocrine FGF21 in lowering blood glucose. We show that paracrine FGF4 and FGF1 exert their superior glycemic control by targeting skeletal muscle, which expresses copious FGFR1c but lacks β-klotho (KLB), an obligatory FGF21 co-receptor. Mechanistically, both FGF4 and FGF1 upregulate GLUT4 cell surface abundance in skeletal muscle in an AMPKα-dependent but insulin-independent manner. Chronic treatment with rFGF4 improves insulin resistance and suppresses adipose macrophage infiltration and inflammation. Notably, unlike FGF1 (a pan-FGFR ligand), FGF4, which has more restricted FGFR1c binding specificity, has no apparent effect on food intake. The potent anti-hyperglycemic and anti-inflammatory properties of FGF4 testify to its promising potential for use in the treatment of T2D and related metabolic disorders. Fibroblast growth factors are involved in systemic glucose homeostasis and of interest for developing therapies for type 2 diabetes and associated metabolic diseases. Here the authors identify paracrine FGF4 as an anti-hyperglycemic FGF, which targets skeletal muscle to upregulate the glucose transporter GLUT4 cell surface abundance.
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DOI：
10.1038/nrm3528
发表时间：
2013-03
期刊：
Nature reviews. Molecular cell biology
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
通过调节 FGF1-FGF 受体二聚体稳定性解偶联 FGF1 的有丝分裂和代谢功能
影响因子：
8.8
作者：
Huang Z;Tan Y;Gu J;Liu Y;Song L;Niu J;Zhao L;Srinivasan L;Lin Q;Deng J;Li Y;Conklin DJ;Neubert TA;Cai L;Li X;Mohammadi M
通讯作者：
Mohammadi M
DOI：
10.1038/nrd2792
发表时间：
2009-03
期刊：
Nature reviews. Drug discovery
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
DOI：
10.1073/pnas.1006962107
发表时间：
2010-07-13
影响因子：
11.1
作者：
Chau, Mary D. L.;Gao, Jiaping;Gromada, Jesper
通讯作者：
Gromada, Jesper
影响因子：
29
作者：
Hawley, SA;Pan, DA;Hardie, DG
通讯作者：
Hardie, DG