17⍺-Estradiol Protects against HIV-1 Tat-Induced Endolysosome Dysfunction and Dendritic Impairments in Neurons.
17⍺-Estradiol Protects against HIV-1 Tat-Induced Endolysosome Dysfunction and Dendritic Impairments in Neurons.
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DOI：
10.3390/cells12050813
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发表时间：
2023-03-06
期刊：
影响因子：
6
通讯作者：
Chen, Xuesong
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Datta, Gaurav;Miller, Nicole M.;Chen, Xuesong
HIV-1 TAT在HIV相关神经认知障碍(HAND)的发展中继续发挥重要作用，即使在病毒控制下，15%-55%的艾滋病毒携带者仍存在这种疾病。在大脑中，TAT存在于神经元上，在那里TAT至少部分地通过扰乱内溶酶体功能而对神经元产生直接损害作用，这是一种存在于手中的病理特征。在这项研究中，我们确定了脑中雌激素的主要形式17α-雌二醇(17αE2)对TAT诱导的内溶酶体功能障碍和原代培养的海马神经元树突状细胞损伤的保护作用。我们证明了17αE2的预处理对TAT诱导的内溶酶体功能障碍和树突棘密度的降低具有保护作用。雌激素受体α(ERα)基因敲除会削弱17αE2对TAT诱导的内溶酶体功能障碍和树突棘密度降低的保护作用。此外，过度表达不能定位于内溶酶体的ERα突变体会削弱17αE2‘S对TAT诱导的内溶酶体功能障碍和树突状突起密度降低的保护作用。我们的研究结果表明，17αE_2通过一种新的内质网α介导和内溶酶体依赖的途径对TAT诱导的神经元损伤具有保护作用，这一发现可能会导致针对Hand的新型辅助治疗的发展。
HIV-1 Tat continues to play an important role in the development of HIV-associated neurocognitive disorders (HAND), which persist in 15–55% of people living with HIV even with virological control. In the brain, Tat is present on neurons, where Tat exerts direct neuronal damaging effects by, at least in part, disrupting endolysosome functions, a pathological feature present in HAND. In this study, we determined the protective effects of 17α-estradiol (17αE2), the predominant form of estrogen in the brain, against Tat-induced endolysosome dysfunction and dendritic impairment in primary cultured hippocampal neurons. We demonstrated that pre-treatment with 17αE2 protected against Tat-induced endolysosome dysfunction and reduction in dendritic spine density. Estrogen receptor alpha (ERα) knockdown impairs the ability of 17αE2 to protect against Tat-induced endolysosome dysfunction and reduction in dendritic spine density. Furthermore, over-expressing an ERα mutant that fails to localize on endolysosomes impairs 17αE2′s protective effects against Tat-induced endolysosome dysfunction and reduction in dendritic spine density. Our findings demonstrate that 17αE2 protects against Tat-induced neuronal injury via a novel ERα-mediated and endolysosome-dependent pathway, and such a finding might lead to the development of novel adjunct therapeutics against HAND.
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