A network thermodynamic analysis of amyloid aggregation along competing pathways
A network thermodynamic analysis of amyloid aggregation along competing pathways
复制标题
淀粉样蛋白沿竞争途径聚集的网络热力学分析
DOI：
10.1016/j.amc.2020.125778
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发表时间：
2021
影响因子：
4
通讯作者：
Vaidya, A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ghosh, P.;Pateras, J.;Rangachari, V.;Vaidya, A.
蛋白质向淀粉样蛋白聚集体的自组装是许多神经退行性疾病中的重要事件。低分子量的聚集体称为低聚物，在很大程度上是许多这些疾病中的主要有毒物质。因此，人们越来越有兴趣了解它们的形成和行为。在本文中，我们建立在我们以前建立的理论研究A β和脂质（L）之间的相互作用，诱导L浓度控制下的非途径聚集体。在这里，我们以前开发的竞争博弈论框架之间的开和关途径的动力学已经扩大到了解淀粉样蛋白形成的反应动力学的基础网络拓扑结构。基于质量作用的动力学系统的解决，以确定在系统中的主导途径与固定的初始条件，这些主导途径的发生的变化被确定为各种播种条件的函数。热力学自由能计算支持的机制的方法，这有助于确定稳定的反应。由此产生的分析提供了可能的干预策略，可以吸引动力学远离关闭路径和潜在的有毒中间体。我们还借鉴了经典文献中的网络热力学，提出新的方法，以更好地了解这样的复杂系统。
Self-assembly of proteins towards amyloid aggregates is a significant event in many neurodegenerative diseases. Aggregates of low-molecular weight called oligomers are largely the primary toxic agents in many of these maladies. Therefore, there is an increasing interest in understanding their formation and behavior. In this paper, we build on our previously established theoretical investigations on the interactions between A β and lipids (L) that induces off-pathway aggregates under the control of L concentrations. Here, our previously developed competing game theoretic framework between the on-and off-pathway dynamics has been expanded to understand the underlying network topological structures in the reaction kinetics of amyloid formation. The mass-action based dynamical systems are solved to identify dominant pathways in the system with fixed initial conditions, and variations in the occurrence of these dominant pathways are identified as a function of various seeding conditions. The mechanistic approach is supported by thermodynamic free energy computations which helps identify stable reactions. The resulting analysis provides possible intervention strategies that can draw the dynamics away from the off-pathways and potential toxic intermediates. We also draw upon the classic literature on network thermodynamics to suggest new approaches to better understand such complex systems.
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A. Perelson
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通讯作者：
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