Mitochondrial Defects in Fibroblasts of Pathogenic MAPT Patients.
Mitochondrial Defects in Fibroblasts of Pathogenic MAPT Patients.
复制标题
致病性MAPT患者成纤维细胞的线粒体缺陷。
DOI：
10.3389/fcell.2021.765408
复制
发表时间：
2021
影响因子：
5.5
通讯作者：
Wang X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Bharat V;Hsieh CH;Wang X
MAPT基因突变可导致多种神经系统疾病，包括额颞叶变性和帕金森综合征。越来越多的证据表明，在致病性MAPT的患者和疾病模型中，线粒体稳态和线粒体自噬受损。在这里，使用MAPT患者的成纤维细胞作为模型，我们报告说，致病的MAPT突变损害线粒体自噬的早期事件。通过采用生化和线粒体测定，我们发现，在线粒体去极化，招募LRRK2和帕金线粒体和线粒体外膜蛋白Miro1的降解被破坏。使用高分辨率电子显微镜，我们揭示了线粒体膜与ER和细胞骨架轨道的接触是解离线粒体损伤后。这种膜解离被致病性MAPT突变阻断。此外，我们提供的证据表明，tau蛋白，这是由MAPT基因编码的蛋白质，与Miro1蛋白相互作用，这种相互作用被破坏的致病性MAPT突变。最后，用小分子处理MAPT患者的成纤维细胞促进去极化后的Miro1降解。总之，我们的研究结果显示了患者外周组织中的分子缺陷，并表明靶向线粒体质量控制可能在未来的治疗干预中具有广泛的应用。
Mutations in MAPT gene cause multiple neurological disorders, including frontal temporal lobar degeneration and parkinsonism. Increasing evidence indicates impaired mitochondrial homeostasis and mitophagy in patients and disease models of pathogenic MAPT. Here, using MAPT patients’ fibroblasts as a model, we report that disease-causing MAPT mutations compromise early events of mitophagy. By employing biochemical and mitochondrial assays we discover that upon mitochondrial depolarization, the recruitment of LRRK2 and Parkin to mitochondria and degradation of the outer mitochondrial membrane protein Miro1 are disrupted. Using high resolution electron microscopy, we reveal that the contact of mitochondrial membranes with ER and cytoskeleton tracks is dissociated following mitochondrial damage. This membrane dissociation is blocked by a pathogenic MAPT mutation. Furthermore, we provide evidence showing that tau protein, which is encoded by MAPT gene, interacts with Miro1 protein, and this interaction is abolished by pathogenic MAPT mutations. Lastly, treating fibroblasts of a MAPT patient with a small molecule promotes Miro1 degradation following depolarization. Altogether, our results show molecular defects in a peripheral tissue of patients and suggest that targeting mitochondrial quality control may have a broad application for future therapeutic intervention.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1083/jcb.200601067
发表时间：
2006-05-22
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Glater EE;Megeath LJ;Stowers RS;Schwarz TL
通讯作者：
Schwarz TL
影响因子：
3.5
作者：
Di Nottia, M.;Masciullo, M.;Silvestri, G.
通讯作者：
Silvestri, G.
影响因子：
14.5
作者：
Fitzgerald, Julia C.;Zimprich, Alexander;Krueger, Rejko
通讯作者：
Krueger, Rejko
影响因子：
29
作者：
Hsieh, Chung-Han;Li, Li;Wang, Xinnan
通讯作者：
Wang, Xinnan
影响因子：
9.3
作者：
Basso, Valentina;Marchesan, Elena;Ziviani, Elena
通讯作者：
Ziviani, Elena