Rapamycin activation of 4E-BP prevents parkinsonian dopaminergic neuron loss.
Rapamycin activation of 4E-BP prevents parkinsonian dopaminergic neuron loss.
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DOI：
10.1038/nn.2372
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发表时间：
2009-09
影响因子：
25
通讯作者：
Whitworth AJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tain LS;Mortiboys H;Tao RN;Ziviani E;Bandmann O;Whitworth AJ
PINK1和parkin的突变导致常染色体隐性帕金森综合征，这是一种以多巴胺能神经元丢失为特征的神经退行性疾病。为了突出潜在的治疗途径，我们已经确定了与parkin/PINK1基因相互作用的因子。在这里，我们报告的翻译抑制剂4E-BP的过表达可以抑制所有的病理表型，包括在果蝇多巴胺能神经元的变性。4E-BP在体内被TOR抑制剂雷帕霉素激活，我们发现雷帕霉素可以有效抑制PINK1/parkin突变体的病理学。雷帕霉素还改善帕金森突变患者细胞中的线粒体缺陷。最近，4E-BP被证明是抑制帕金森症的最常见的原因，在LRRK2的显性突变。在这里，我们进一步表明，果蝇LRRK2同源物的丢失激活4E-BP，也能够抑制PINK1/parkin病理。因此，结合最近的研究结果，我们的研究结果表明，药物刺激4E-BP活动可能是一种可行的治疗方法，多种形式的帕金森综合征。
Mutations in PINK1 and parkin cause autosomal recessive parkinsonism, a neurodegenerative disorder characterized by the loss of dopaminergic neurons. To highlight potential therapeutic pathways we have identified factors that genetically interact with parkin/PINK1. Here we report that overexpression of the translation inhibitor 4E-BP can suppress all pathologic phenotypes including degeneration of dopaminergic neurons in Drosophila. 4E-BP is activated in vivo by the TOR inhibitor rapamycin, which we find can potently suppress pathology in PINK1/parkin mutants. Rapamycin also ameliorates mitochondrial defects in cells from parkin-mutant patients. Recently, 4E-BP was shown to be inhibited by the most common cause of parkinsonism, dominant mutations in LRRK2. Here we further show that loss of the Drosophila LRRK2 homolog activates 4E-BP and is also able to suppress PINK1/parkin pathology. Thus, in conjunction with recent findings our results suggest that pharmacologic stimulation of 4E-BP activity may represent a viable therapeutic approach for multiple forms of parkinsonism.
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影响因子：
25
作者：
Li, Yanping;Liu, Wencheng;Oo, Tinmarla F.;Wang, Lei;Tang, Yi;Jackson-Lewis, Vernice;Zhou, Chun;Geghman, Kindiya;Bogdanov, Mikhail;Przedborski, Serge;Beal, M. Flint;Burke, Robert E.;Li, Chenjian
通讯作者：
Li, Chenjian
影响因子：
9.2
作者：
Kapahi, P;Zid, BM;Benzer, S
通讯作者：
Benzer, S
影响因子：
3.5
作者：
Gloeckner, CJ;Kinkl, N;Ueffing, M
通讯作者：
Ueffing, M
影响因子：
8.6
作者：
Müftüoglu, M;Elibol, B;Özer, N
通讯作者：
Özer, N
DOI：
10.1073/pnas.100391597
发表时间：
2000-05-23
影响因子：
11.1
作者：
Bernal, A;Kimbrell, DA
通讯作者：
Kimbrell, DA