Targeting Menin disrupts the KMT2A/B and polycomb balance to paradoxically activate bivalent genes.
Targeting Menin disrupts the KMT2A/B and polycomb balance to paradoxically activate bivalent genes.
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DOI：
10.1038/s41556-022-01056-x
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发表时间：
2023-03
影响因子：
21.3
通讯作者：
Dawson MA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Sparbier CE;Gillespie A;Gomez J;Kumari N;Motazedian A;Chan KL;Bell CC;Gilan O;Chan YC;Popp S;Gough DJ;Eckersley-Maslin MA;Dawson SJ;Lehner PJ;Sutherland KD;Ernst P;McGeehan GM;Lam EYN;Burr ML;Dawson MA
在二价启动子上精确控制激活H3K4me3和抑制H3K27me3组蛋白修饰对于正常发育是必不可少的，在癌症中经常被破坏。通过将二价MHC I类基因表达的细胞表面读数与全基因组CRISPR/Cas9筛选相结合，我们确定了MTF2-PRC2.1、PCGF1-PRC1.1和Menin-KMT2A/B复合体在维持二价体中的特定作用。出乎意料的是，Menin的遗传缺失或药物抑制复制了多梳干扰的效果，导致癌细胞和多能干细胞中的二价基因去抑制。虽然Menin和KMT2A/B在活性基因上对H3K4me3起作用，但KMT2A/B独立于Menin的功能维持H3K4me3，并反对在二价基因上多聚体介导的抑制。在Menin靶向后从活性基因中释放KMT2A改变了多聚体和KMT2A在二价基因上的平衡，促进了基因的激活。这种对Menin-KMT2A/B复杂成分的功能划分揭示了可以通过抑制Menin来利用的治疗机会。
Precise control of activating H3K4me3 and repressive H3K27me3 histone modifications at bivalent promoters is essential for normal development and is frequently corrupted in cancer. By coupling a cell surface readout of bivalent MHC class I gene expression with whole genome CRISPR/Cas9 screens, we identify specific roles for MTF2-PRC2.1, PCGF1-PRC1.1 and Menin-KMT2A/B complexes in maintaining bivalency. Unexpectedly, genetic loss or pharmacological inhibition of Menin phenocopies the effects of polycomb disruption, resulting in derepression of bivalent genes in both cancer cells and pluripotent stem cells. Whilst Menin and KMT2A/B contribute to H3K4me3 at active genes, a separate Menin-independent function of KMT2A/B maintains H3K4me3 and opposes polycomb-mediated repression at bivalent genes. Release of KMT2A from active genes following Menin targeting alters the balance of polycomb and KMT2A at bivalent genes, facilitating gene activation. This functional partitioning of Menin-KMT2A/B complex components reveals therapeutic opportunities that can be leveraged through inhibition of Menin.
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DOI：
10.1093/bioinformatics/btu638
发表时间：
2015-01-15
期刊：
Bioinformatics (Oxford, England)
影响因子：
--
作者：
Anders S;Pyl PT;Huber W
通讯作者：
Huber W
影响因子：
7.7
作者：
Farcas AM;Blackledge NP;Sudbery I;Long HK;McGouran JF;Rose NR;Lee S;Sims D;Cerase A;Sheahan TW;Koseki H;Brockdorff N;Ponting CP;Kessler BM;Klose RJ
通讯作者：
Klose RJ
影响因子：
14.9
作者：
Fan H;Guo Y;Tsai YH;Storey AJ;Kim A;Gong W;Edmondson RD;Mackintosh SG;Li H;Byrum SD;Tackett AJ;Cai L;Wang GG
通讯作者：
Wang GG
单细胞染色质可及性揭示了调节变化的原理。
影响因子：
64.8
作者：
Buenrostro JD;Wu B;Litzenburger UM;Ruff D;Gonzales ML;Snyder MP;Chang HY;Greenleaf WJ
通讯作者：
Greenleaf WJ
影响因子：
64.5
作者：
Agarwal, SK;Guru, SC;Burns, AL
通讯作者：
Burns, AL