A short hepatitis C virus NS5A peptide expression by AAV vector modulates human T cell activation and reduces vector immunogenicity.
A short hepatitis C virus NS5A peptide expression by AAV vector modulates human T cell activation and reduces vector immunogenicity.
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DOI：
10.1038/s41434-021-00302-5
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发表时间：
2022-11
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5.1
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中科院分区：
文献类型：
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作者：
病毒载体介导的基因疗法有可能治疗许多人类疾病；然而，针对载体和/或转基因的宿主免疫反应会给患者带来安全风险，并可能对产品功效产生负面影响。因此，降低载体免疫原性的新策略对于这些疗法的进步至关重要。 T 细胞激活 (TCA) 是基因治疗过程中免疫反应发展所必需的。我们假设，通过将新型病毒免疫调节因子整合到病毒载体中来调节 TCA 可能会减少基因治疗期间不需要的 TCA 和免疫反应。为了检验这一假设，我们鉴定了丙型肝炎病毒 (HCV) NS 蛋白 5A (NS5A) 的免疫调节结构域，并研究了表达 NS5A 肽的病毒载体对 TCA 的影响。慢病毒载体介导的源自人 T 细胞中 NS5A 蛋白的 20 聚体短肽的表达足以抑制 TCA。合成的 20 聚体 NS5A 肽还可抑制原代人 T 细胞中的 TCA。从机制上讲，NS5A 蛋白与 Lck 相互作用并抑制近端 TCR 信号传导。重要的是，NS5A 肽表达不会导致整体 T 细胞信号传导功能障碍，因为远端 T 细胞信号传导没有受到抑制。最后，表达 20 聚体 NS5A 肽的重组腺相关病毒 (AAV) 载体可减少召回抗原和 TCR 介导的人类 T 细胞激活，并且不会导致整体 T 细胞信号传导功能障碍。总之，这些数据表明，AAV 载体表达 20 聚体 NS5A 肽可能会减少不需要的 TCA，并可能有助于降低基因治疗期间的载体免疫原性。
Viral vector-mediated gene therapies have the potential to treat many human diseases; however, host immune responses against the vector and/or the transgene pose a safety risk to the patients and can negatively impact product efficacy. Thus, novel strategies to reduce vector immunogenicity are critical for the advancement of these therapies. T cell activation (TCA) is required for the development of immune responses during gene therapy. We hypothesized that modulation of TCA by incorporating a novel viral immunomodulatory factor into a viral vector may reduce unwanted TCA and immune responses during gene therapy. To test this hypothesis, we identified an immunomodulatory domain of the hepatitis C virus (HCV) NS protein 5A (NS5A) protein and studied the effect of viral vectors expressing NS5A peptide on TCA. Lentiviral vector-mediated expression of a short 20-mer peptide derived from the NS5A protein in human T cells was sufficient to inhibit TCA. Synthetic 20-mer NS5A peptide also inhibited TCA in primary human T cells. Mechanistically, the NS5A protein interacted with Lck and inhibited proximal TCR signaling. Importantly, NS5A peptide expression did not cause global T cell signaling dysfunction as distal T cell signaling was not inhibited. Finally, recombinant adeno-associated virus (AAV) vector expressing the 20-mer NS5A peptide reduced both the recall antigen and the TCR-mediated activation of human T cells and did not cause global T cell signaling dysfunction. Together, these data suggest that expression of a 20-mer NS5A peptide by an AAV vector may reduce unwanted TCA and may contribute to lower vector immunogenicity during gene therapy.
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