Novel Non-Congeneric Derivatives of the Choline Kinase Alpha Inhibitor ICL-CCIC-0019.
Novel Non-Congeneric Derivatives of the Choline Kinase Alpha Inhibitor ICL-CCIC-0019.
复制标题
DOI：
10.3390/pharmaceutics13071078
复制
发表时间：
2021-07-14
期刊：
影响因子：
5.4
通讯作者：
Aboagye EO
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang N;Brickute D;Braga M;Barnes C;Lu H;Allott L;Aboagye EO
胆碱激酶α（CHKA）是癌症治疗剂开发的有希望的靶标。我们以前曾报道ICL-CCIC-0019，一种有效的CHKA抑制剂，具有高细胞活性，但具有一些不利的药理学特性。在这项工作中，我们提出了一个活性类似物ICL-CCIC-0019轴承哌嗪手柄（CK 146），以促进进一步的结构阐述的药效团，从而改善生物学特性。在本研究中评价了两种不同的策略：（1）前药方法，通过掺入ε-（Ac）Lys基序（可通过肿瘤细胞中组蛋白脱乙酰酶（HDAC）和组织蛋白酶L（CTSL）水平升高裂解）调节CK 146的活性，实现选择性CHKA抑制;（2）前列腺特异性膜抗原（PSMA）受体靶向递送策略。成功合成了前药（CK 145）和PSMA靶向（CK 147）衍生物，并进行了体外评价。虽然在这两种策略中对CK 146的利用没有达到预期的结果，但观察到并报道了重要的和信息丰富的结构-活性关系。
Choline kinase alpha (CHKA) is a promising target for the development of cancer therapeutics. We have previously reported ICL-CCIC-0019, a potent CHKA inhibitor with high cellular activity but with some unfavorable pharmacological properties. In this work, we present an active analogue of ICL-CCIC-0019 bearing a piperazine handle (CK146) to facilitate further structural elaboration of the pharmacophore and thus improve the biological profile. Two different strategies were evaluated in this study: (1) a prodrug approach whereby selective CHKA inhibition could be achieved through modulating the activity of CK146, via the incorporation of an ε-(Ac) Lys motif, cleavable by elevated levels of histone deacetylase (HDAC) and cathepsin L (CTSL) in tumour cells; (2) a prostate-specific membrane antigen (PSMA) receptor targeted delivery strategy. Prodrug (CK145) and PSMA-targeted (CK147) derivatives were successfully synthesized and evaluated in vitro. While the exploitation of CK146 in those two strategies did not deliver the expected results, important and informative structure-activity relationships were observed and have been reported.
登录
查看更多内容
影响因子：
8
作者：
Hernando, E.;Sarmentero-Estrada, J.;Koppie, T.;Belda-Iniesta, C.;de Molina, V. Ramirez;Cejas, P.;Ozu, C.;Le, C.;Sanchez, J. J.;Gonzalez-Baron, M.;Koutcher, J.;Cordon-Cardo, C.;Bochner, B. H.;Lacal, J. C.;de Molina, A. Ramirez
通讯作者：
de Molina, A. Ramirez
DOI：
10.1073/pnas.0903139106
发表时间：
2009-05-12
影响因子：
11.1
作者：
Haberland, Michael;Johnson, Aaron;Olson, Eric N.
通讯作者：
Olson, Eric N.
DOI：
10.1038/nrc3162
发表时间：
2011-11-17
期刊：
Nature reviews. Cancer
影响因子：
--
作者：
通讯作者：
--
影响因子：
11.2
作者：
Al-Saffar, NMS;Troy, H;Chung, YL
通讯作者：
Chung, YL
影响因子：
3.4
作者：
Gomez-Perez, Veronica;McSorley, Theresa;Campos, Joaquin M.
通讯作者：
Campos, Joaquin M.