Fragment Hotspot Mapping to Identify Selectivity-Determining Regions between Related Proteins.
Fragment Hotspot Mapping to Identify Selectivity-Determining Regions between Related Proteins.
复制标题
DOI：
10.1021/acs.jcim.1c00823
复制
发表时间：
2022-01-24
影响因子：
5.6
通讯作者：
Marsden BD
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Smilova MD;Curran PR;Radoux CJ;von Delft F;Cole JC;Bradley AR;Marsden BD
选择性是小分子开发中的一个重要性质。蛋白质家族中的结合位点比较是调节化合物选择性图谱的关键信息。结合部位的差异可以被利用来赋予特定靶点的选择性，而共享区域可以提供对多种药理学的见解。随着结构化数据数量的增长，需要自动化方法来处理、汇总并将这些数据呈现给用户。我们提出了一种计算方法，从同一蛋白质的结构集合中提供可用结合位点信息的定量和数据驱动的摘要。由此产生的系综映射确定了对于系综中的配体结合重要的关键相互作用。相关蛋白质的系谱比较使识别蛋白质家族中的选择性决定区域成为可能。我们将该方法应用于研究良好的人类溴域和激酶家族的三个例子，证明了该方法能够识别在过去的药物发现活动中用于引入选择性的选择性决定区域。然后，我们将说明如何使用所得到的映射来自动比较目标蛋白质家族。
Selectivity is a crucial property in small molecule development. Binding site comparisons within a protein family are a key piece of information when aiming to modulate the selectivity profile of a compound. Binding site differences can be exploited to confer selectivity for a specific target, while shared areas can provide insights into polypharmacology. As the quantity of structural data grows, automated methods are needed to process, summarize, and present these data to users. We present a computational method that provides quantitative and data-driven summaries of the available binding site information from an ensemble of structures of the same protein. The resulting ensemble maps identify the key interactions important for ligand binding in the ensemble. The comparison of ensemble maps of related proteins enables the identification of selectivity-determining regions within a protein family. We applied the method to three examples from the well-researched human bromodomain and kinase families, demonstrating that the method is able to identify selectivity-determining regions that have been used to introduce selectivity in past drug discovery campaigns. We then illustrate how the resulting maps can be used to automate comparisons across a target protein family.
登录
查看更多内容
影响因子：
2.9
作者：
da Silva Neto, Antonio Marinho;Silva, Samuel Reghim;Montalvao, Rinaldo Wander
通讯作者：
Montalvao, Rinaldo Wander
影响因子：
14.9
作者：
Davies M;Nowotka M;Papadatos G;Dedman N;Gaulton A;Atkinson F;Bellis L;Overington JP
通讯作者：
Overington JP
影响因子：
7.3
作者：
GOODFORD, PJ
通讯作者：
GOODFORD, PJ
影响因子：
7.3
作者：
Alvarez-Garcia, Daniel;Barril, Xavier
通讯作者：
Barril, Xavier
原始：一种预测蛋白质配合物中互变异物和质子化态的整体方法。
影响因子：
8.6
作者：
Bietz S;Urbaczek S;Schulz B;Rarey M
通讯作者：
Rarey M