Integrated genomic analysis identifies recurrent mutations and evolution patterns driving the initiation and progression of follicular lymphoma.
Integrated genomic analysis identifies recurrent mutations and evolution patterns driving the initiation and progression of follicular lymphoma.
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DOI：
10.1038/ng.2856
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发表时间：
2014-02
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Fitzgibbon, Jude
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Okosun, Jessica;Boedoer, Csaba;Wang, Jun;Araf, Shamzah;Yang, Cheng-Yuan;Pan, Chenyi;Boller, Soeren;Cittaro, Davide;Bozek, Monika;Iqbal, Sameena;Matthews, Janet;Wrench, David;Marzec, Jacek;Tawana, Kiran;Popov, Nikolay;O'Riain, Ciaran;O'Shea, Derville;Carlotti, Emanuela;Davies, Andrew;Lawrie, Charles H.;Matolcsy, Andras;Calaminici, Maria;Norton, Andrew;Byers, Richard J.;Mein, Charles;Stupka, Elia;Lister, T. Andrew;Lenz, Georg;Montoto, Silvia;Gribben, John G.;Fan, Yuhong;Grosschedl, Rudolf;Chelala, Claude;Fitzgibbon, Jude
滤泡性淋巴瘤（FL）是一种无法治愈的恶性肿瘤，向侵袭性亚型的转变是疾病进展过程中的关键事件。在这里，我们对 10 个 FL 转化的 FL 对进行了全基因组或外显子组测序，然后对扩展队列中的 28 个基因进行了深度测序，并报告了控制启动和转化的关键事件和进化过程。肿瘤进化通过“丰富”或“稀疏”祖先共同祖细胞克隆（CPC）发生。我们鉴定了接头组蛋白、JAK-STAT 信号传导、NF-κB 信号传导和 B 细胞发育基因中的反复突变。纵向分析显示染色质调节因子（CREBBP、EZH2 和 MLL2）是早期驱动基因，而 EBF1 和 NF-κB 信号调节因子（MYD88 和 TNFAIP3）的突变是在转化过程中获得的。总的来说，这项研究为滤泡性淋巴瘤的遗传基础、转化的克隆动力学提供了新的见解，并表明针对 CPC 内关键遗传改变的个体化治疗是一种有吸引力的治疗策略。
Follicular lymphoma (FL) is an incurable malignancy, with transformation to an aggressive subtype being a critical event during disease progression. Here we performed whole genome or exome sequencing on 10 FL-transformed FL pairs, followed by deep sequencing of 28 genes in an extension cohort and report the key events and evolutionary processes governing initiation and transformation. Tumor evolution occurred through either a ‘rich’ or ‘sparse’ ancestral common progenitor clone (CPC). We identified recurrent mutations in linker histones, JAK-STAT signaling, NF-κB signaling and B-cell development genes. Longitudinal analyses revealed chromatin regulators (CREBBP, EZH2 and MLL2) as early driver genes, whilst mutations in EBF1 and regulators of NF-κB signaling (MYD88 and TNFAIP3) were gained at transformation. Collectively, this study provides novel insights into the genetic basis of follicular lymphoma, the clonal dynamics of transformation and suggests that personalizing therapies to target key genetic alterations within the CPC represents an attractive therapeutic strategy.
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