GPCR-mediated YAP/TAZ inactivation in fibroblasts via EPAC1/2, RAP2C, and MAP4K7.
GPCR-mediated YAP/TAZ inactivation in fibroblasts via EPAC1/2, RAP2C, and MAP4K7.
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DOI：
10.1002/jcp.30459
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发表时间：
2021-11
影响因子：
5.6
通讯作者：
Tschumperlin DJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Choi KM;Haak AJ;Diaz Espinosa AM;Cummins KA;Link PA;Aravamudhan A;Wood DK;Tschumperlin DJ
是相关蛋白(YAP)和PDZ结合基序(TAZ)是纤维化疾病中病理性成纤维细胞活化的重要调节因子。GαS偶联的G蛋白偶联受体(GPCRs)的激动化为抑制成纤维细胞中YAP和TAZ的核定位和功能提供了一条诱人的途径，从而抑制或逆转其病理激活。多巴胺D1GPCR的激动剂已被证明在肺和肝纤维化的临床前模型中有效。然而，在成纤维细胞中，GPCR激活与YAP和TAZ失活的分子机制仍不完全清楚。在这里，我们利用人肺成纤维细胞，确定了cAMP效应因子EPAC1/2、小GTP酶RAP2c和丝氨酸/苏氨酸激酶MAP4K7作为下游信号级联中的关键元件，将GPCR激活与LATS1/2介导的YAP和TAZ磷酸化和核排斥联系在一起。我们进一步证明，EPAC/RAP2c/MAP4K7信号级联在多巴胺D1受体激动剂减少成纤维细胞增殖、收缩和细胞外基质产生的作用中是必不可少的。在成纤维细胞中定向调节这一级联反应可能被证明是一种有用的策略来调节YAP和TAZ信号以及对组织修复和纤维化至关重要的成纤维细胞活动。
Yes-associated protein (YAP) and PDZ-binding motif (TAZ) have emerged as important regulators of pathologic fibroblast activation in fibrotic diseases. Agonism of Gαs-coupled G protein coupled receptors (GPCRs) provides an attractive approach to inhibit the nuclear localization and function of YAP and TAZ in fibroblasts that inhibits or reverses their pathological activation. Agonism of the dopamine D1 GPCR has proven effective in preclinical models of lung and liver fibrosis. However, the molecular mechanisms coupling GPCR agonism to YAP and TAZ inactivation in fibroblasts remain incompletely understood. Here, using human lung fibroblasts, we identify critical roles for the cAMP effectors EPAC1/2, the small GTPase RAP2c, and the serine/threonine kinase MAP4K7 as the essential elements in the downstream signaling cascade linking GPCR agonism to LATS1/2-mediated YAP and TAZ phosphorylation and nuclear exclusion in fibroblasts. We further show that this EPAC/RAP2c/MAP4K7 signaling cascade is essential to the effects of dopamine D1 receptor agonism on reducing fibroblast proliferation, contraction, and extracellular matrix production. Targeted modulation of this cascade in fibroblasts may prove a useful strategy to regulate YAP and TAZ signaling and fibroblast activities central to tissue repair and fibrosis.
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DOI：
10.1039/c8ib00111a
发表时间：
2018-09-17
期刊：
Integrative biology : quantitative biosciences from nano to macro
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--
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Wood DK
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