Structure of a Janus kinase cytokine receptor complex reveals the basis for dimeric activation.
Structure of a Janus kinase cytokine receptor complex reveals the basis for dimeric activation.
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DOI：
10.1126/science.abn8933
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发表时间：
2022-04-08
期刊：
影响因子：
56.9
通讯作者：
Garcia, K. Christopher
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Glassman, Caleb R.;Tsutsumi, Naotaka;Saxton, Robert A.;Lupardus, Patrick J.;Jude, Kevin M.;Garcia, K. Christopher
细胞因子通过细胞表面受体二聚体发出信号以启动细胞内Janus激酶（JAK）的活化。我们报告了全长JAK 1与细胞因子受体胞内Box 1/Box 2结构域复合的3.6倍分辨率冷冻电镜结构，该结构域作为一种活化的同源二聚体捕获，携带骨髓增生性肿瘤中常见的瓦尔→Phe（VF）突变。JAK 1的七个结构域形成了一个扩展的结构单元，其二聚化由紧密堆积的假激酶（PK）结构域介导。致癌VF突变位于JAK 1 PK二聚体界面的核心内，增强包装互补性以促进配体非依赖性激活。C-末端酪氨酸激酶结构域准备磷酸化从突出的FERM-SH 2结构域突出的受体STAT募集基序。组成型活性JAK突变体的定位支持两步变构激活机制，并揭示了致癌JAK信号转导的选择性治疗靶向的新机会。JAK 1细胞因子受体复合物的Cryo-EM结构揭示了致癌突变所利用的二聚体活化机制。
Cytokines signal through cell surface receptor dimers to initiate activation of intracellular Janus Kinases (JAKs). We report the 3.6Å resolution cryo-EM structure of full-length JAK1 complexed with a cytokine receptor intracellular Box1/Box2 domain, captured as an activated homodimer bearing the Val→Phe (VF) mutation prevalent in myeloproliferative neoplasms. The seven domains of JAK1 form an extended structural unit whose dimerization is mediated by close-packed pseudokinase (PK) domains. The oncogenic VF mutation lies within the core of the JAK1 PK dimer interface, enhancing packing complementarity to facilitate ligand-independent activation. The C-terminal tyrosine kinase domains are poised to phosphorylate the receptor STAT-recruiting motifs projecting from the overhanging FERM-SH2 domains. Mapping of constitutively active JAK mutants supports a two-step allosteric activation mechanism and reveals new opportunities for selective therapeutic targeting of oncogenic JAK signaling. Cryo-EM structure of JAK1 cytokine receptor complex reveals a mechanism of dimeric activation exploited by oncogenic mutation.
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影响因子：
32.4
作者：
Chen E;Staudt LM;Green AR
通讯作者：
Green AR
DOI：
10.1016/j.str.2016.03.023
发表时间：
2016-06-07
期刊：
Structure (London, England : 1993)
影响因子：
--
作者：
Ferrao R;Wallweber HJ;Ho H;Tam C;Franke Y;Quinn J;Lupardus PJ
通讯作者：
Lupardus PJ
影响因子：
--
作者：
Haan, Claude;Rolvering, Catherine;Zerwes, Hans-Guenter
通讯作者：
Zerwes, Hans-Guenter
影响因子：
5.2
作者：
Hubbard SR
通讯作者：
Hubbard SR
DOI：
10.1073/pnas.1401180111
发表时间：
2014-06-03
影响因子：
11.1
作者：
Lupardus, Patrick J.;Ultsch, Mark;Eigenbrot, Charles
通讯作者：
Eigenbrot, Charles