Mast cell stabilization improves survival by preventing apoptosis in sepsis.
Mast cell stabilization improves survival by preventing apoptosis in sepsis.
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肥大细胞稳定通过预防败血症的凋亡来改善生存。
DOI：
10.4049/jimmunol.1000273
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发表时间：
2010-07-01
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Ulloa L
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ramos L;Peña G;Cai B;Deitch EA;Ulloa L
抑制单个细胞因子在临床试验中产生适度的效果，部分原因是细胞因子对败血症不是特异性的，而败血症可能需要细胞策略。先前的研究报道肥大细胞（MCs）在早期败血症中抵抗感染。在这项研究中，我们报道MC稳定剂抑制血清TNF水平并提高野生型小鼠的存活率，但在MC缺陷小鼠中没有。然而，敲除小鼠的MC缺失会减弱血清TNF，但不会提高败血症的存活率。血清HMGB1是唯一与生存率相关的因素。MC稳定剂抑制全身HMGB1水平并拯救小鼠腹膜炎。MC稳定剂不能抑制巨噬细胞分泌HMGB1，但能阻止脓毒症的凋亡和caspase-3激活。这些结果表明，MC稳定通过抑制凋亡细胞的HMGB1的细胞外释放对脓毒症有治疗作用。我们的研究首次证明了MCs在脓毒症中具有调节细胞死亡的重要免疫学意义，并在临床现实的时间框架内代表了感染性疾病的药理学靶点。
Inhibiting single cytokines produced modest effects in clinical trials, in part because the cytokines werenot specific for sepsis, and sepsis may require cellular strategies. Previous studies reported that mast cells (MCs) fight infections in early sepsis. In this study, we report that MC stabilizers restrain serum TNF levels and improve survival in wild-type but not in MC-deficient mice. Yet, MC depletion in knockout mice attenuates serum TNF but does not improve survival in sepsis. Serum HMGB1 was the only factor correlating with survival. MC stabilizers inhibit systemic HMGB1 levels and rescue mice from established peritonitis. MC stabilizers fail to inhibit HMGB1 secretion from macrophages, but they prevent apoptosis and caspase-3 activation in sepsis. These results suggest that MC stabilization provides therapeutic benefits in sepsis by inhibiting extracellular release of HMGB1 from apoptotic cells. Our study provides the first evidence that MCs have major immunological implications regulating cell death in sepsis and represent a pharmacological target for infectious disorders in a clinically realistic time frame.
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