HBV induces inhibitory FcRL receptor on B cells and dysregulates B cell-T follicular helper cell axis.
HBV induces inhibitory FcRL receptor on B cells and dysregulates B cell-T follicular helper cell axis.
复制标题
HBV在B细胞上诱导抑制性FCRL受体，并失调B细胞-T滤泡辅助细胞轴。
DOI：
10.1038/s41598-018-33719-x
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发表时间：
2018-10-17
影响因子：
4.6
通讯作者：
Kottilil S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Poonia B;Ayithan N;Nandi M;Masur H;Kottilil S
慢性 HBV 感染中自发或治疗诱导的血清转换很少见，产生抗 HBs 抗体是 HBV 治疗的当前目标。在这里，我们研究了尽管长期核苷（酸）类似物（NUC）治疗，但在 HBV 感染中持续存在的 B 细胞和滤泡 T 辅助细胞（Tfh）缺陷及其背后的可能机制。 RNA测序显示，患者B细胞上调了多种抑制性受体（包括FcRL家族成员）的表达，并下调了参与抗原呈递的基因。患者体内持续存在表达高水平 FcRL5 的非典型记忆 CD19+CD10−CD27−CD21− B 细胞子集的扩增。 HBs 抗原特异性 IgG 反应集中在经典记忆中，而不是在非典型记忆子集中，证实了该子集的功能障碍。患者体内存在激活的 Tfh，在多克隆刺激后表达过量的 CD40L。将健康个体的 B 细胞与 HBV 核心 (HBc) 或 CD40L 一起孵育，会导致 CD19+ 细胞上诱导抑制性受体 FcRL4、FcRL5 和 PD-1，并导致 B 细胞表型发生改变。从机制上讲，HBc 结合 B 细胞并引起 FcRL5+ B 细胞亚群特异性增殖。我们的结果提供证据表明，HBV 直接导致 B 细胞中抑制途径的上调，导致缺乏抗 HBs 功能的非典型 B 细胞的积累。
Spontaneous or treatment induced seroconversion in chronic HBV infection is rare and generation of anti-HBs antibodies is the current goal of HBV therapeutics. Here we investigated B and follicular T helper (Tfh) cell defects that persist in HBV infection despite long-term nucleos(t)ide analog (NUC) treatment and possible mechanisms behind them. RNA sequencing revealed that patient B cells have upregulated expression of multiple inhibitory receptors including members of FcRL family and downregulation of genes involved in antigen presentation. An expansion of atypical memory CD19+CD10−CD27−CD21− subset of B cells, that express high levels of FcRL5, is persistently present in patients. HBs antigen specific IgG response is concentrated in classical memory and not in atypical memory subset, confirming dysfunction of this subset. Activated Tfh, which expressed excessive CD40L upon polyclonal stimulation, were present in patients. Incubation of B cells from healthy individuals with HBV core (HBc) or CD40L resulted in induction of inhibitory receptors FcRL4, FcRL5 and PD-1 on CD19+ cells and resulted in altered B cell phenotypes. Mechanistically, HBc binds B cells and causes proliferation specifically of FcRL5+ B cell subset. Our results provide evidence that HBV directly causes upregulation of inhibitory pathways in B cells resulting in an accumulation of atypical B cells that lack anti-HBs function.
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