CXCR2(+) MDSCs promote breast cancer progression by inducing EMT and activated T cell exhaustion.
CXCR2(+) MDSCs promote breast cancer progression by inducing EMT and activated T cell exhaustion.
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CXCR2( ) MDSC 通过诱导 EMT 和活化 T 细胞耗竭促进乳腺癌进展
DOI：
10.18632/oncotarget.23020
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发表时间：
2017-12-29
期刊：
影响因子：
--
通讯作者：
Liu Q
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhu H;Gu Y;Xue Y;Yuan M;Cao X;Liu Q
尽管骨髓源性抑制细胞（MDSC）已被证实与肿瘤的发生、发展和转移有关，但哪些MDSC亚群被优先扩增和激活，以及特定MDSC亚群促进肿瘤进展的关键分子机制仍有待充分研究。在这里，我们确定Ly 6 GmiLy 6CloCD 11b + CXCR 2+亚群（称为CXCR 2 + MDSC）主要在乳腺癌进展和转移期间在全身和局部肿瘤微环境中扩增和招募。CXCR 2 + MDSC的比例与CD 4+或CD 8 + T细胞的浸润呈负相关。此外，CXCR 2 + MDSC在体内促进乳腺癌生长和向肺和/或淋巴结转移。此外，CXCR 2 + MDSC通过IL-6诱导乳腺癌细胞的上皮间质转化（EMT）。此外，CXCR 2 + MDSC上调CD 4+或CD 8 + T细胞上的免疫抑制分子程序性细胞死亡蛋白1（PD 1）、PD 1配体1（PDL 1）、淋巴细胞活化基因3蛋白（LAG 3）、细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA 4）和T细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域蛋白3（TIM 3）的表达，并部分通过IFN-γ诱导活化的T细胞耗竭。这些结果表明，CXCR 2 + MDSCs通过直接诱导癌细胞EMT和间接促进T细胞耗竭加速乳腺癌的进展，表明CXCR 2 + MDSCs可能是乳腺癌的潜在治疗靶点。
Although myeloid-derived suppressor cells (MDSCs) have been demonstrated to contribute to tumor initiation, progression and metastasis, however, which MDSC subsets are preferentially expanded and activated, and what’s the key molecular mechanism responsible for specific MDSC subsets in promoting tumor progression need to be fully addressed. Here we identify that Ly6GmiLy6CloCD11b+CXCR2+ subpopulation (named CXCR2+ MDSCs) are predominately expanded and recruited in systemic and local tumor microenvironment during breast cancer progression and metastasis. The proportion of CXCR2+ MDSCs is inversely correlated with the infiltration of CD4+ or CD8+ T cells. Besides, CXCR2+ MDSCs promote breast cancer growth and metastasis to lung and/or lymph node in vivo. Furthermore, CXCR2+ MDSCs induce epithelial mesenchymal transition (EMT) of breast cancer cells via IL-6. Moreover, CXCR2+ MDSCs upregulate the expression of immunosuppressive molecules programmed cell death protein 1(PD1), PD1 ligand 1 (PDL1), lymphocyte activation gene 3 protein (LAG3), cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA4), and T cell immunoglobulin domain and mucin domain protein 3 (TIM3) on CD4+ or CD8+ T cells, and induce exhaustion of the activated T cells partially via IFN-γ. These results demonstrate that CXCR2+ MDSCs accelerate breast cancer progression via directly inducing cancer cell EMT and indirectly promoting T cell exhaustion, suggesting that CXCR2+ MDSCs may be a potential therapeutic target of breast cancer.
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