Arteriovenous malformation Map2k1 mutation affects vasculogenesis.
Arteriovenous malformation Map2k1 mutation affects vasculogenesis.
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DOI：
10.1038/s41598-023-35301-6
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发表时间：
2023-07-08
影响因子：
4.6
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中科院分区：
文献类型：
--
作者：
内皮细胞 (EC) 中的体细胞激活 MAP2K1 突变会导致颅外动静脉畸形 (AVM)。我们之前报道了小鼠品系的产生，该小鼠品系允许从 Rosa 基因座 (R26GT-Map2k1-GFP/+) 诱导表达组成型活性 MAP2K1 (p.K57N)，并使用 Tg-Cdh5CreER 表明，突变体 MAP2K1 的 EC 表达足以导致大脑、耳朵和肠道血管畸形的发生。为了进一步了解突变体 MAP2K1 驱动 AVM 发育的机制，我们在出生后第 1 天的幼崽 (P1) 的 EC 中诱导 MAP2K1 (p.K57N) 表达，并通过 RNA 测序研究了 P9 脑 EC 中基因表达的变化。我们发现 MAP2K1 的过度表达改变了 1600 个基因的转录本丰度。表达 MAP2K1 的 EC 与野生型 EC 之间的一些基因存在 20 倍以上的变化；最高的是 Col15a1（39 倍）和 Itgb3（24 倍）。 R26GT-Map2k1-GFP/+ 中 COL15A1 表达增加； Tg-Cdh5CreER+/- 脑 EC 通过免疫染色进行验证。本体论表明差异表达的基因参与血管生成的重要过程（例如细胞迁移、粘附、细胞外基质组织、管形成、血管生成）。了解这些基因和通路如何促进 AVM 形成将有助于确定治疗干预的目标。
Somatic activating MAP2K1 mutations in endothelial cells (ECs) cause extracranial arteriovenous malformation (AVM). We previously reported the generation of a mouse line allowing inducible expression of constitutively active MAP2K1 (p.K57N) from the Rosa locus (R26GT-Map2k1-GFP/+) and showed, using Tg-Cdh5CreER, that EC expression of mutant MAP2K1 is sufficient for the development of vascular malformations in the brain, ear, and intestines. To gain further insight into the mechanism by which mutant MAP2K1 drives AVM development, we induced MAP2K1 (p.K57N) expression in ECs of postnatal-day-1 pups (P1) and investigated the changes in gene expression in P9 brain ECs by RNA-seq. We found that over-expression of MAP2K1 altered the transcript abundance of > 1600 genes. Several genes had > 20-fold changes between MAP2K1 expressing and wild-type ECs; the highest were Col15a1 (39-fold) and Itgb3 (24-fold). Increased expression of COL15A1 in R26GT-Map2k1-GFP/+; Tg-Cdh5CreER+/− brain ECs was validated by immunostaining. Ontology showed that differentially expressed genes were involved in processes important for vasculogenesis (e.g., cell migration, adhesion, extracellular matrix organization, tube formation, angiogenesis). Understanding how these genes and pathways contribute to AVM formation will help identify targets for therapeutic intervention.
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