Cnnm4 deficiency suppresses Ca2+ signaling and promotes cell proliferation in the colon epithelia
Cnnm4 deficiency suppresses Ca2+ signaling and promotes cell proliferation in the colon epithelia
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CNnm4 缺陷抑制 Ca2 信号传导并促进结肠上皮细胞增殖
作者：
Yamazaki D;Hasegawa A;Funato Y;Tran HN;Mori MX;Mori Y;Sato T;Miki H
CNNM4 是一种在结肠上皮细胞中高表达的 Mg2+ 转运蛋白。它在调节细胞内 Mg2+ 水平和癌症发展中的重要性已被证实，但 CNNM4 功能如何影响上皮组织的动态稳态仍不清楚。在这里，我们发现 CNnm4 缺陷会促进细胞增殖并部分抑制结肠上皮细胞的分化，使它们容易发生癌症。这种表型特征与缺乏Trpv1的小鼠高度相似，Trpv1编码参与辣椒素刺激的Ca2+内流的阳离子通道。事实上，使用类器官培养物进行的 Ca2+ 成像分析表明，Cnnm4 缺陷会极大地损害辣椒素刺激的 Ca2+ 流入。此外，EGF 受体信号传导在 CNnm4 缺陷小鼠的结肠上皮细胞中被组成型激活，与 Trpv1 缺陷小鼠的情况一样。吉非替尼（一种临床上可用的 EGF 受体抑制剂）的给药可以消除在 CNnm4 缺陷小鼠中观察到的细胞增殖增强。总的来说，这些结果确立了结肠上皮细胞中 Mg2+ 和 Ca2+ 之间的功能相互作用，这对于维持上皮组织的动态稳态至关重要。
CNNM4 is a Mg2+transporter highly expressed in the colon epithelia. Its importance in regulating intracellular Mg2+levels and cancer development has been documented, but how CNNM4 function affects the dynamic homeostasis of the epithelial tissue remains unclear. Here, we show thatCnnm4deficiency promotes cell proliferation and partly suppresses cell differentiation in the colon epithelia, making them vulnerable to cancer development. Such phenotypic characteristics are highly similar to those of mice lackingTrpv1, which encodes the cation channel involved in capsaicin-stimulated Ca2+influx. Indeed, Ca2+-imaging analyses using the organoid culture reveal that Ca2+influx stimulated by capsaicin is greatly impaired byCnnm4deficiency. Moreover, EGF receptor signaling is constitutively activated in the colon epithelia ofCnnm4-deficient mice, as is the case withTrpv1-deficient mice. The administration of gefitinib, a clinically available inhibitor of EGF receptor, cancels the augmented proliferation of cells observed inCnnm4-deficient mice. Collectively, these results establish the functional interplay between Mg2+and Ca2+in the colon epithelia, which is crucial for maintaining the dynamic homeostasis of the epithelial tissue.
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