Mechanism of polyubiquitination by human anaphase-promoting complex: RING repurposing for ubiquitin chain assembly.
Mechanism of polyubiquitination by human anaphase-promoting complex: RING repurposing for ubiquitin chain assembly.
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DOI：
10.1016/j.molcel.2014.09.009
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发表时间：
2014-10-23
期刊：
影响因子：
16
通讯作者：
Schulman, Brenda A.
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Brown, Nicholas G.;Watson, Edmond R.;Weissmann, Florian;Jarvis, Marc A.;VanderLinden, Ryan;Grace, Christy R. R.;Frye, Jeremiah J.;Qiao, Renping;Dube, Prakash;Petzold, Georg;Cho, Shein Ei;Alsharif, Omar;Bao, Ju;Davidson, Iain F.;Zheng, Jie J.;Nourse, Amanda;Kurinov, Igor;Peters, Jan-Michael;Stark, Holger;Schulman, Brenda A.
E2和E3酶的泛素化是调节蛋白质功能的主要机制。一些环E3s，包括后期促进复合体/环体(APC)，通过与两个不同的E2s进行顺序反应来催化多泛素化。启动的E2将泛素连接到E3结合的底物上。另一种E2通过不明确的机制在泛素启动的底物上生长一条多泛素链。在这里，我们证明了人APC的环状结构域在多泛素化中被重新用于双重功能。正则环表面激活启动的E2~泛素中间体，用于底物修饰。然而，APC以与当前范例完全不同的方式参与并激活其延长E2 UBE2S的专门泛素链。在链组装过程中，一个独特的APC11环表面帮助传递底物连接的泛素，以接受来自UBE2S的另一个泛素。我们的数据定义了APC/UBE2S介导的多泛素化的机制，揭示了环E3和E2S出人意料的不同功能，并为理解指定泛素链延长的独特的环E3特征提供了一个框架。
Polyubiquitination by E2 and E3 enzymes is a predominant mechanism regulating protein function. Some RING E3s, including Anaphase Promoting Complex/Cyclosome (APC), catalyze polyubiquitination by sequential reactions with two different E2s. An initiating E2 ligates ubiquitin to an E3-bound substrate. Another E2 grows a polyubiquitin chain on the ubiquitin-primed substrate through poorly defined mechanisms. Here we show that human APC’s RING domain is repurposed for dual functions in polyubiquitination. The canonical RING surface activates an initiating E2~ubiquitin intermediate for substrate modification. However, APC engages and activates its specialized ubiquitin chain elongating E2 UBE2S in ways that differ completely from current paradigms. During chain assembly, a distinct APC11 RING surface helps deliver a substrate-linked ubiquitin to accept another ubiquitin from UBE2S. Our data define mechanisms of APC/UBE2S-mediated polyubiquitination, reveal unexpectedly diverse functions of RING E3s and E2s, and provide a framework for understanding distinctive RING E3 features specifying ubiquitin chain elongation.
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