Targeting adaptor protein SLP76 of RAGE as a therapeutic approach for lethal sepsis.
Targeting adaptor protein SLP76 of RAGE as a therapeutic approach for lethal sepsis.
复制标题
RAGE 的靶向接头蛋白 SLP76 作为致命性脓毒症的治疗方法
DOI：
10.1038/s41467-020-20577-3
复制
发表时间：
2021-01-12
影响因子：
16.6
通讯作者：
Jiang Y
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Yan Z;Luo H;Xie B;Tian T;Li S;Chen Z;Liu J;Zhao X;Zhang L;Deng Y;Billiar TR;Jiang Y
越来越多的证据表明，晚期糖基化终末产物受体（RAGE）在脓毒症的发病机制中发挥着重要作用。然而，在感染性休克期间，RAGE将信号转导至下游激酶级联反应的具体机制尚不清楚。在此，我们证实无论是在体外还是体内，SH2结构域包含蛋白76（SLP76）都是RAGE胞质尾区的结合伴侣，并证明SLP76通过其无活性α基序（SAM）与RAGE结合，从而介导下游信号传导。RAGE或SLP76的基因缺陷会减少晚期糖基化终末产物（AGE）诱导的p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 MAPK）、细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和IκB激酶α/β（IKKα/β）的磷酸化，以及细胞因子的释放。通过TAT细胞穿透肽将SAM结构域递送至巨噬细胞内，可阻断促炎细胞因子的产生。此外，给予TAT - SAM可减轻盲肠结扎穿孔术（CLP）诱导的小鼠体内炎性细胞因子的释放和组织损伤，并保护这些小鼠免受脓毒症致死。这些研究结果揭示了SLP76在RAGE介导的促炎信号传导中的重要作用，为开发针对脓毒症的SLP76靶向疗法提供了思路。
RAGE信号传导与脓毒症相关。本文作者利用T7噬菌体展示技术，确定SLP76是RAGE胞质尾区的结合伴侣，并提供了一种试剂，该试剂可阻断这种相互作用，并在盲肠结扎穿孔模型中保护小鼠免受脓毒症侵害。
Accumulating evidence shows that RAGE has an important function in the pathogenesis of sepsis. However, the mechanisms by which RAGE transduces signals to downstream kinase cascades during septic shock are not clear. Here, we identify SLP76 as a binding partner for the cytosolic tail of RAGE both in vitro and in vivo and demonstrate that SLP76 binds RAGE through its sterile α motif (SAM) to mediate downstream signaling. Genetic deficiency of RAGE or SLP76 reduces AGE-induced phosphorylation of p38 MAPK, ERK1/2 and IKKα/β, as well as cytokine release. Delivery of the SAM domain into macrophages via the TAT cell-penetrating peptide blocks proinflammatory cytokine production. Furthermore, administration of TAT-SAM attenuates inflammatory cytokine release and tissue damage in mice subjected to cecal ligation and puncture (CLP) and protects these mice from the lethality of sepsis. These findings reveal an important function for SLP76 in RAGE-mediated pro-inflammatory signaling and shed light on the development of SLP76-targeted therapeutics for sepsis.
登录
查看更多内容
DOI：
10.1084/jem.20111493
发表时间：
2012-02-13
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
Block H;Herter JM;Rossaint J;Stadtmann A;Kliche S;Lowell CA;Zarbock A
通讯作者：
Zarbock A
影响因子：
6
作者：
Koren E;Apte A;Sawant RR;Grunwald J;Torchilin VP
通讯作者：
Torchilin VP
影响因子：
2.2
作者：
Bopp, Christian;Hofer, Stefan;Weigand, Markus A.
通讯作者：
Weigand, Markus A.
影响因子：
8
作者：
Eppensteiner, John;Kwun, Jean;Lee, Jaewoo
通讯作者：
Lee, Jaewoo
影响因子：
10
作者：
Calfee, C. S.;Ware, L. B.;Matthay, M. A.
通讯作者：
Matthay, M. A.