Rare Streptomyces sp. polyketides as modulators of K-Ras localisation.
Rare Streptomyces sp. polyketides as modulators of K-Ras localisation.
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DOI：
10.1039/c4ob00745j
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发表时间：
2014-07-21
影响因子：
3.2
通讯作者：
Capon RJ
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Salim AA;Xiao X;Cho KJ;Piggott AM;Lacey E;Hancock JF;Capon RJ
通过对土壤来源的链霉菌的化学研究，分离出了五种新的聚酮化合物：（+）-氧蒽霉素、（±）-半氧蒽霉素A/B、（±）-螺氧蒽霉素A和氧蒽醌，以及已知的生物碱星形孢菌素，并检测到四种新的亚稳态类似物：（±）-螺氧蒽霉素B1/B2/C1/C2。在测试的化合物中，SAR研究确定合成的氧杂蒽醌乙酯和3-O-甲基氧杂蒽醌乙酯在从完整Madin-Darby犬肾（MDCK）细胞的质膜上错误定位致癌突变K-Ras方面是最佳的（IC 50 4.6和1.2 μM），而亚EC 50剂量的（±）-螺-氧蒽菌素A在增强（750%）星形孢菌素的K-Ras抑制活性（IC 50 60 pM）方面是最佳的。这些研究表明，一类罕见的链霉菌聚酮调节K-Ras质膜定位，与K-Ras依赖性癌症的未来治疗的影响。
Chemical investigations of a soil-derived Streptomyces sp. led to the isolation of five new polyketides, (+)-oxanthromicin, (±)-hemi-oxanthromicins A/B, (±)-spiro-oxanthromicin A and oxanthroquinone, and the known alkaloid staurosporine, and the detection of four new metastable analogues, (±)-spiro-oxanthromicins B1/B2/C1/C2. Among the compounds tested, SAR investigations established that the synthetic oxanthroquinone ethyl ester and 3-O-methyl-oxanthroquinone ethyl ester were optimal at mislocalising oncogenic mutant K-Ras from the plasma membrane of intact Madin-Darby canine kidney (MDCK) cells (IC50 4.6 and 1.2 μM), while a sub-EC50 dose of (±)-spiro-oxanthromicin A was optimal at potentiating (750%) the K-Ras inhibitory activity of staurosporine (IC50 60 pM). These studies demonstrate that a rare class of Streptomyces polyketide modulates K-Ras plasma membrane localisation, with implications for the future treatment of K-Ras dependent cancers.
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