Oncogenic IL7R gain-of-function mutations in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia.
Oncogenic IL7R gain-of-function mutations in childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia.
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DOI：
10.1038/ng.924
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发表时间：
2011-09-04
期刊：
影响因子：
30.8
通讯作者：
Barata JT
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zenatti PP;Ribeiro D;Li W;Zuurbier L;Silva MC;Paganin M;Tritapoe J;Hixon JA;Silveira AB;Cardoso BA;Sarmento LM;Correia N;Toribio ML;Kobarg J;Horstmann M;Pieters R;Brandalise SR;Ferrando AA;Meijerink JP;Durum SK;Yunes JA;Barata JT
白细胞介素7(IL-7)及其受体由IL-7Rα(由IL-7R编码)和γ-c组成，对T细胞的正常发育和动态平衡是必不可少的。在这里，我们发现IL7R是T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)中突变的癌基因。我们发现，9%的T-ALL患者存在体细胞功能获得性IL7R外显子6突变。在大多数情况下，这些IL-7R突变在细胞外膜旁-跨膜区引入不成对的半胱氨酸，并促进突变的IL-7Rα亚基之间分子间二硫键的从头形成，从而通过JAK1驱动结构性信号，而不依赖于IL-7、γc或JAK3。IL7R突变诱导的基因表达谱部分类似于IL-7引起的基因表达谱，并在T-ALL亚群中丰富，包括TLX3重排和HOXA解除调控的病例。值得注意的是，IL7R突变促进细胞转化和肿瘤形成。总体而言，我们的发现表明IL7R突变激活参与了人类T细胞白血病的发生，为T-ALL中IL-7R介导的信号转导的治疗靶向铺平了道路。
Interleukin 7 (IL-7) and its receptor, formed by IL-7Rα (encoded by IL7R) and γc, are essential for normal T-cell development and homeostasis. Here we show that IL7R is an oncogene mutated in T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL). We find that 9% of individuals with T-ALL have somatic gain-of-function IL7R exon 6 mutations. In most cases, these IL7R mutations introduce an unpaired cysteine in the extracellular juxtamembrane-transmembrane region and promote de novo formation of intermolecular disulfide bonds between mutant IL-7Rα subunits, thereby driving constitutive signaling via JAK1 and Independently of IL-7, γc or JAK3. IL7R mutations induce a gene expression profile partially resembling that provoked by IL-7 and are enriched in the T-ALL subgroup comprising TLX3 rearranged and HOXA deregulated cases. Notably, IL7R mutations promote cell transformation and tumor formation. Overall, our findings indicate that IL7R mutational activation is involved in human T-cell leukemogenesis, paving the way for therapeutic targeting of IL-7R–mediated signaling in T-ALL.
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影响因子：
30.8
作者：
通讯作者：
--
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作者：
Abraham, N;Ma, MC;Goldsmith, MA
通讯作者：
Goldsmith, MA
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30.8
作者：
Lundmark, Frida;Duvefelt, Kristina;Hillert, Jan
通讯作者：
Hillert, Jan
影响因子：
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作者：
Gutierrez, Alejandro;Sanda, Takaomi;Look, A. Thomas
通讯作者：
Look, A. Thomas
DOI：
10.1084/jem.20081922
发表时间：
2009-04-13
期刊：
The Journal of experimental medicine
影响因子：
--
作者：
González-García S;García-Peydró M;Martín-Gayo E;Ballestar E;Esteller M;Bornstein R;de la Pompa JL;Ferrando AA;Toribio ML
通讯作者：
Toribio ML