MALT1 Inhibition as a Therapeutic Strategy in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia by Blocking Notch1-Induced NF-κB Activation.
MALT1 Inhibition as a Therapeutic Strategy in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia by Blocking Notch1-Induced NF-κB Activation.
复制标题
MALT1 抑制作为 T 细胞急性淋巴细胞白血病的治疗策略，通过阻断 Notch1 诱导的 NF-κ B 激活
DOI：
10.3389/fonc.2020.558339
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发表时间：
2020
影响因子：
4.7
通讯作者：
Niu M
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang R;Zhang H;Xu J;Zhang N;Pan T;Zhong X;Zhang H;Yin L;Yao Y;Wu Q;Li Z;Liu X;Xu K;Niu M
目前t细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的治疗主要基于高强度联合化疗，其副作用严重。因此，迫切需要开发新的靶向治疗方法来治疗T-ALL。在这项研究中，我们发现粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1 （MALT1）是治疗T-ALL的一个新的有希望的治疗靶点。MALT1抑制剂MI-2显著抑制T-ALL细胞的生长、增殖和集落形成。此外，MI-2通过线粒体依赖途径诱导T-ALL细胞凋亡。在T-ALL小鼠模型中，MI-2显著降低了白血病负荷，延长了白血病小鼠的生存期。在机制上，MALT1抑制有效地阻断了基线和notch1诱导的介导T-ALL细胞存活的核因子κB通路的激活。总之，我们的研究结果强调了MALT1作为治疗T-ALL的一个有吸引力的靶点的潜在作用，并支持MI-2或其他MALT1抑制剂在T-ALL临床试验中的潜力。
Current treatment of T-cell acute lymphoblastic leukemia (T-ALL) is primarily based on high-intensity combination chemotherapy, which has serious side effects. Therefore, developments of novel targeted therapeutics are urgently needed for treatment of T-ALL. In this study, we found that mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma translocation protein 1 (MALT1) is a novel promising therapeutic target for treatment of T-ALL. MALT1 inhibitor MI-2 significantly suppressed the cell growth, proliferation, and colony formation of T-ALL cells. Furthermore, MI-2 induced cell apoptosis of T-ALL via a mitochondrial-dependent pathway. In a T-ALL mouse model, MI-2 significantly reduced leukemic burden and prolonged the survival of leukemia-bearing mice. Mechanistically, MALT1 inhibition effectively blocked both baseline and Notch1-induced activation of nuclear factor κB pathway, which mediates T-ALL cell survival. In conclusion, our results highlight the potential role of MALT1 as an attractive target for treatment of T-ALL and support the potential of MI-2 or other MALT1 inhibitors to clinical trials in T-ALL.
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