Increased expression of enzymes of triglyceride synthesis is essential for the development of hepatic steatosis.
Increased expression of enzymes of triglyceride synthesis is essential for the development of hepatic steatosis.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2013.02.009
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发表时间：
2013-03-28
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Timchenko NA
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Jin J;Iakova P;Breaux M;Sullivan E;Jawanmardi N;Chen D;Jiang Y;Medrano EM;Timchenko NA
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的分子机制尚不清楚。NAFLD的最早阶段是肝脏脂肪变性，这是肝脏衰老的主要特征之一。在这里，我们提出了一个与年龄相关的肝脏脂肪变性的分子情况。我们发现，C/EBPα-S193 D基因敲入小鼠具有年龄相关的表观遗传变化，并在2月龄时发生肝脂肪变性。老年野生型（WT）小鼠和年轻S193 D小鼠中肝脏脂肪变性的潜在机制包括三重p300-C/EBPα/β复合物的数量增加，这些复合物激活了驱动甘油三酯合成的5个基因的启动子。敲低老年WT小鼠中的p300抑制肝脂肪变性。事实上，表达显性阴性p300的转基因小鼠具有较少的C/EBPα/β-p300复合物，并且不会发生年龄依赖性肝脂肪变性。值得注意的是，p300-C/EBPα/β通路在NAFLD患者的肝脏中被激活。因此，我们的研究结果表明，p300和C/EBP蛋白是肝脂肪变性的重要参与者。
Molecular mechanisms underpinning nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) are not well understood. The earliest step of NAFLD is hepatic steatosis, which is one of the main characteristics of aging liver. Here we present a molecular scenario of age-related liver steatosis. We show that C/EBPα-S193D knock-in mice have age-associated epigenetic changes and develop hepatic steatosis at 2 months of age. The underlying mechanism of the hepatic steatosis in old wild-type (WT) mice and in young S193D mice includes increased amounts of tripartite p300-C/EBPα/β complexes that activate promoters of five genes that drive triglyceride synthesis. Knock-down of p300 in old WT mice inhibits hepatic steatosis. Indeed, transgenic mice expressing dominant-negative p300 have fewer C/EBPα/β-p300 complexes and do not develop age-dependent hepatic steatosis. Notably, p300-C/EBPα/β pathway is activated in livers of patients with NAFLD. Thus, our results show that p300 and C/EBP proteins are essential participants in hepatic steatosis.
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DOI：
10.1161/01.atv.0000151874.81059.ad
发表时间：
2005-03-01
影响因子：
8.7
作者：
Chen, HC;Farese, RV
通讯作者：
Farese, RV
影响因子：
14.8
作者：
Dansen, Tobias B.;Smits, Lydia M. M.;Burgering, Boudewijn M. T.
通讯作者：
Burgering, Boudewijn M. T.
影响因子：
4.8
作者：
Erickson, RL;Hemati, N;MacDougald, OA
通讯作者：
MacDougald, OA
影响因子：
5.3
作者：
Timchenko, NA;Harris, TE;Darlington, GJ
通讯作者：
Darlington, GJ
人类脂肪肝病：旧问题和新见解。
DOI：
10.1126/science.1204265
发表时间：
2011-06-24
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Cohen JC;Horton JD;Hobbs HH
通讯作者：
Hobbs HH