STN1-POLA2 interaction provides a basis for primase-pol α stimulation by human STN1.
STN1-POLA2 interaction provides a basis for primase-pol α stimulation by human STN1.
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DOI：
10.1093/nar/gkx621
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发表时间：
2017-09-19
影响因子：
14.9
通讯作者：
Lue NF
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ganduri S;Lue NF
CST（CTC 1-STN 1-TEN 1）复合物介导维持端粒DNA和克服全基因组复制应激的关键功能。CST复合物的一个保守的生物化学功能是其primase-Pol α（PP）刺激活性。在本报告中，我们证明了单独纯化的人STP 1在体外促进PP活性的能力。我们表明，这种调节主要是由STN 1的N-末端OB折叠介导的，但不需要该结构域的DNA结合活性。相反，我们观察到STN 1变体的PP刺激活性与其结合POLA 2的能力之间存在很强的相关性。值得注意的是，STN 1在POLA 2中的主要结合靶标是后者的中心OB折叠结构域。在PP的无底物结构中，该结构域的位置可以阻止核酸进入Pol α活性位点。因此，STN 1-POLA 2相互作用可能促进核酸递送至Pol α和随后的DNA合成所必需的构象变化。人STN 1的致病突变导致POLA 2结合和PP刺激的选择性缺陷，表明这些活性对STN 1的体内功能至关重要。我们的研究结果对PP，STN 1和STN 1相关的分子病理学的分子机制具有意义。
The CST (CTC1–STN1–TEN1) complex mediates critical functions in maintaining telomere DNA and overcoming genome-wide replication stress. A conserved biochemical function of the CST complex is its primase-Pol α (PP) stimulatory activity. In this report, we demonstrate the ability of purified human STN1 alone to promote PP activity in vitro. We show that this regulation is mediated primarily by the N-terminal OB fold of STN1, but does not require the DNA-binding activity of this domain. Rather, we observed a strong correlation between the PP-stimulatory activity of STN1 variants and their abilities to bind POLA2. Remarkably, the main binding target of STN1 in POLA2 is the latter's central OB fold domain. In the substrate-free structure of PP, this domain is positioned so as to block nucleic acid entry to the Pol α active site. Thus the STN1–POLA2 interaction may promote the necessary conformational change for nucleic acid delivery to Pol α and subsequent DNA synthesis. A disease-causing mutation in human STN1 engenders a selective defect in POLA2-binding and PP stimulation, indicating that these activities are critical for the in vivo function of STN1. Our findings have implications for the molecular mechanisms of PP, STN1 and STN1-related molecular pathology.
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影响因子：
4.5
作者：
Bhattacharjee A;Stewart J;Chaiken M;Price CM
通讯作者：
Price CM
DOI：
10.1126/science.1170633
发表时间：
2009-11-13
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
de Lange T
通讯作者：
de Lange T
影响因子：
64.8
作者：
Chen, Liuh-Yow;Redon, Sophie;Lingner, Joachim
通讯作者：
Lingner, Joachim
DOI：
10.1073/pnas.0909203106
发表时间：
2009-11-17
影响因子：
11.1
作者：
Gelinas, Amy D.;Paschini, Margherita;Wuttke, Deborah S.
通讯作者：
Wuttke, Deborah S.
影响因子：
44.1
作者：
Huang, Chenhui;Dai, Xueyu;Chai, Weihang
通讯作者：
Chai, Weihang