Design, synthesis, X-ray studies, and biological evaluation of novel macrocyclic HIV-1 protease inhibitors involving the P1'-P2' ligands.
Design, synthesis, X-ray studies, and biological evaluation of novel macrocyclic HIV-1 protease inhibitors involving the P1'-P2' ligands.
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DOI：
10.1016/j.bmcl.2017.09.003
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发表时间：
2017-11-01
影响因子：
2.7
通讯作者：
Mitsuya H
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Ghosh AK;Sean Fyvie W;Brindisi M;Steffey M;Agniswamy J;Wang YF;Aoki M;Amano M;Weber IT;Mitsuya H
设计、合成并评价了一类含不同柔性大环P1′-P2′链的HIV-1蛋白酶抑制剂。具有吡咯烷酮衍生的大环的抑制剂5a表现出有利的酶抑制和抗病毒活性（Ki = 13.2 nM，IC 50 = 22 nM）。在大环骨架中进一步引入杂原子提供了大环抑制剂5 m和5 o。这些化合物显示出优异的HIV-1蛋白酶抑制活性（Ki分别为62 pM和14 pM）和抗病毒活性（IC 50分别为5.3 nM和2.0 nM）。抑制剂5 o对耐DRV的HIV-1变种也仍然非常有效。
Design, synthesis, and evaluation of a new class of HIV-1 protease inhibitors containing diverse flexible macrocyclic P1′–P2′ tethers are reported. Inhibitor 5a with a pyrrolidinone-derived macrocycle exhibited favorable enzyme inhibitory and antiviral activity (Ki = 13.2 nM, IC50 = 22 nM). Further incorporation of heteroatoms in the macrocyclic skeleton provided macrocyclic inhibitors 5m and 5o. These compounds showed excellent HIV-1 protease inhibitory (Ki = 62 pM and 14 pM, respectively) and antiviral activity (IC50 = 5.3 nM and 2.0 nM, respectively). Inhibitor 5o also remained highly potent against a DRV-resistant HIV-1 variant.
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