Α-synuclein immunotherapy blocks uptake and templated propagation of misfolded α-synuclein and neurodegeneration.
Α-synuclein immunotherapy blocks uptake and templated propagation of misfolded α-synuclein and neurodegeneration.
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DOI：
10.1016/j.celrep.2014.05.033
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发表时间：
2014-06-26
期刊：
影响因子：
8.8
通讯作者：
Lee VM
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tran HT;Chung CH;Iba M;Zhang B;Trojanowski JQ;Luk KC;Lee VM
错误折叠的α-突触核蛋白（α-syn）在路易小体（LBs）和路易神经突（LNs）中积累是帕金森病（PD）和路易小体痴呆（DLB）的主要标志。最近的研究表明，合成预成形原纤维（pffs）在体外和体内招募内源性α-syn并诱导LB/LN病理，从而暗示病理性α-syn的增殖和细胞间传递是LB/LN进行性扩散的机制。在这里，我们证明α-syn单克隆抗体（mab）通过阻止pff摄取和随后的细胞间病理传递，减少α-syn pff诱导的LB/LN形成，并在原代神经元培养中挽救突触/神经元损失。此外，给非转基因小鼠腹腔注射α-syn pffs，可减少LB/LN病理，改善黑质多巴胺能神经元的损失，并改善运动障碍。由此可见，α-syn抗体可能通过阻断病理性α-syn进入和/或其在神经元中的增殖而发挥治疗PD/DLB的作用。
Accumulation of misfolded alpha-synuclein (α-syn) into Lewy bodies (LBs) and Lewy neurites (LNs) is a major hallmark of Parkinson’s disease (PD) and dementia with LBs (DLB). Recent studies showed that synthetic preformed fibrils (pffs) recruit endogenous α-syn and induce LB/LN pathology in vitro and in vivo, thereby implicating propagation and cell-to-cell transmission of pathological α-syn as mechanisms for the progressive spread of LBs/LNs. Here, we demonstrate that α-syn monoclonal antibodies (mAbs) reduce α-syn pff-induced LB/LN formation and rescue synapse/neuron loss in primary neuronal cultures by preventing both pff uptake and subsequent cell-to-cell transmission of pathology. Moreover, intraperitoneal (i.p.) administration of mAb specific for misfolded α-syn into nontransgenic mice injected intrastriatally with α-syn pffs reduces LB/LN pathology, ameliorates substantia nigra dopaminergic neuron loss, and improves motor impairments. We conclude that α-syn antibodies could exert therapeutic effects in PD/DLB by blocking entry of pathological α-syn and/or its propagation in neurons.
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影响因子：
16.2
作者：
Giasson, BI;Duda, JE;Lee, VMY
通讯作者：
Lee, VMY
影响因子：
3.7
作者：
d'Abramo C;Acker CM;Jimenez HT;Davies P
通讯作者：
Davies P
DOI：
10.1126/science.1227157
发表时间：
2012-11-16
期刊：
Science (New York, N.Y.)
影响因子：
--
作者：
Luk KC;Kehm V;Carroll J;Zhang B;O'Brien P;Trojanowski JQ;Lee VM
通讯作者：
Lee VM
影响因子：
16.2
作者：
Volpicelli-Daley LA;Luk KC;Patel TP;Tanik SA;Riddle DM;Stieber A;Meaney DF;Trojanowski JQ;Lee VM
通讯作者：
Lee VM
影响因子：
38.1
作者：
Lemere, Cynthia A.;Masliah, Eliezer
通讯作者：
Masliah, Eliezer