Interaction of the NRF2 and p63 transcription factors promotes keratinocyte proliferation in the epidermis.
Interaction of the NRF2 and p63 transcription factors promotes keratinocyte proliferation in the epidermis.
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DOI：
10.1093/nar/gkab167
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发表时间：
2021-04-19
影响因子：
14.9
通讯作者：
Werner S
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Kurinna S;Seltmann K;Bachmann AL;Schwendimann A;Thiagarajan L;Hennig P;Beer HD;Mollo MR;Missero C;Werner S
细胞和组织功能的表观遗传调控需要转录因子的协调作用。然而，它们在再生过程中的组合活动在很大程度上仍未被探索。在这里，我们发现了一个意想不到的细胞保护性转录因子NRF 2和p63之间的相互作用-上皮形态发生的关键球员。染色质免疫沉淀结合测序和报告基因分析鉴定了在人角质形成细胞中同时被NRF 2和p63激活的增强子和启动子。p63和NRF 2与核小体DNA结合的模型表明它们的染色质辅助相互作用。NRF 2的药理学和遗传学激活增加NRF 2-p63与增强子的结合并促进角质形成细胞增殖，这涉及常见的NRF 2-p63靶细胞周期蛋白依赖性激酶12。这些结果揭示了NRF 2和p63在控制表皮更新中的协同功能，并表明它们的联合激活是促进人类皮肤和其他复层上皮修复的一种策略。
Epigenetic regulation of cell and tissue function requires the coordinated action of transcription factors. However, their combinatorial activities during regeneration remain largely unexplored. Here, we discover an unexpected interaction between the cytoprotective transcription factor NRF2 and p63- a key player in epithelial morphogenesis. Chromatin immunoprecipitation combined with sequencing and reporter assays identifies enhancers and promoters that are simultaneously activated by NRF2 and p63 in human keratinocytes. Modeling of p63 and NRF2 binding to nucleosomal DNA suggests their chromatin-assisted interaction. Pharmacological and genetic activation of NRF2 increases NRF2–p63 binding to enhancers and promotes keratinocyte proliferation, which involves the common NRF2–p63 target cyclin-dependent kinase 12. These results unravel a collaborative function of NRF2 and p63 in the control of epidermal renewal and suggest their combined activation as a strategy to promote repair of human skin and other stratified epithelia.
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