Characterizing the RNA targets and position-dependent splicing regulation by TDP-43.
Characterizing the RNA targets and position-dependent splicing regulation by TDP-43.
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DOI：
10.1038/nn.2778
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发表时间：
2011-04
影响因子：
25
通讯作者：
Ule, Jernej
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Tollervey, James R.;Curk, Tomaz;Rogelj, Boris;Briese, Michael;Cereda, Matteo;Kayikci, Melis;Koenig, Julian;Hortobagyi, Tibor;Nishimura, Agnes L.;Zupunski, Vera;Patani, Rickie;Chandran, Siddharthan;Rot, Gregor;Zupan, Blaz;Shaw, Christopher E.;Ule, Jernej
TDP-43 是一种主要与核 RNA 结合的蛋白，在额颞叶变性 (FTLD) 和肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 中形成包涵体。人脑中 TDP-43 的 mRNA 靶点及其在 RNA 加工中的作用目前尚不清楚。使用单个核苷酸分辨率的紫外交联和免疫沉淀 (iCLIP)，我们证明 TDP-43 在体内优先结合富含 UG 序列的长簇。对 FTLD-TDP 大脑中 TDP-43 RNA 结合的分析表明，与 MALAT1 和 NEAT1 非编码 RNA 的结合增加最大。我们还表明，TDP-43 与前 mRNA 的结合以与 Nova 蛋白类似的位置依赖性方式影响选择性剪接。此外，我们在沉默的外显子下游的深层内含子位置上发现了异常长的 TDP-43 结合簇。 TDP-43 调节的替代 mRNA 亚型中很大一部分编码调节神经元发育或与神经系统疾病有关的蛋白质，这凸显了 TDP-43 对于大脑剪接调节的重要性。
TDP-43 is a predominantly nuclear RNA-binding protein that forms inclusion bodies in frontotemporal lobar degeneration (FTLD) and amyotrophic lateral sclerosis (ALS). The mRNA targets of TDP-43 in the human brain and its role in RNA processing are largely unknown. Using individual-nucleotide resolution UV-crosslinking and immunoprecipitation (iCLIP), we demonstrated that TDP-43 preferentially binds long clusters of UG-rich sequences in vivo. Analysis of TDP-43 RNA binding in FTLD-TDP brains revealed the greatest increases in binding to MALAT1 and NEAT1 non-coding RNAs. We also showed that TDP-43 binding on pre-mRNAs influences alternative splicing in a similar position-dependent manner to Nova proteins. In addition, we identified unusually long clusters of TDP-43 binding at deep intronic positions downstream of silenced exons. A significant proportion of alternative mRNA isoforms regulated by TDP-43 encode proteins that regulate neuronal development or are implicated in neurological diseases, highlighting the importance of TDP-43 for splicing regulation in the brain.
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通讯作者：
Cleveland, Don W.