Structural Modification of the 3,4,5-Trimethoxyphenyl Moiety in the Tubulin Inhibitor VERU-111 Leads to Improved Antiproliferative Activities.
Structural Modification of the 3,4,5-Trimethoxyphenyl Moiety in the Tubulin Inhibitor VERU-111 Leads to Improved Antiproliferative Activities.
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微管蛋白抑制剂 VERU-111 中 3,4,5-三甲氧基苯基部分的结构修饰可改善抗增殖活性
DOI：
10.1021/acs.jmedchem.8b00827
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发表时间：
2018-09-13
影响因子：
7.3
通讯作者：
Li W
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Wang Q;Arnst KE;Wang Y;Kumar G;Ma D;Chen H;Wu Z;Yang J;White SW;Miller DD;Li W
秋水仙碱结合位点抑制剂（CBSI）在开发新一代抗有丝分裂药物方面具有巨大潜力。与现有的微管蛋白抑制剂（例如紫杉醇）不同，它们通常不太容易受到药物外排泵过度表达引起的耐药性的影响。 3,4,5-三甲氧基苯基 (TMP) 部分是许多 CBSI 中存在的关键成分，在维持 CBSI 合适的分子构象并有助于其与微管蛋白的高结合亲和力方面发挥着重要作用。先前报道的各种 CBSI 支架中 TMP 部分的修饰通常会导致抗增殖效力降低。我们之前报道了一种有效的 CBSI，VERU-111，也含有 TMP 部分。在此，我们报告了 VERU-111 类似物 13f 的发现，它比 VERU-111 更有效。 13f 与微管蛋白复合物的 X 射线晶体结构证实其与秋水仙碱位点直接结合。此外，13f对体内肿瘤生长表现出很强的抑制作用。
Colchicine binding site inhibitors (CBSIs) hold great potential in developing new generations of antimitotic drugs. Unlike existing tubulin inhibitors such as paclitaxel, they are generally much less susceptible to resistance caused by the overexpression of drug efflux pumps. The 3,4,5-trimethoxyphenyl (TMP) moiety is a critical component present in many CBSIs, playing an important role in maintaining suitable molecular conformations of CBSIs and contributing to their high binding affinities to tubulin. Previously reported modifications to the TMP moiety in a variety of scaffolds of CBSIs have usually resulted in reduced antiproliferative potency. We previously reported a potent CBSI, VERU-111, that also contains the TMP moiety. Herein, we report the discovery of a VERU-111 analogue 13f that is significantly more potent than VERU-111. The X-ray crystal structure of 13f in complex with tubulin confirms its direct binding to the colchicine site. In addition, 13f exhibited a strong inhibitory effect on tumor growth in vivo.
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DOI：
10.1107/s0907444904019158
发表时间：
2004-12-01
影响因子：
2.2
作者：
Emsley, P;Cowtan, K
通讯作者：
Cowtan, K
DOI：
10.1083/jcb.201211017
发表时间：
2013-02-04
期刊：
The Journal of cell biology
影响因子：
--
作者：
Prota AE;Magiera MM;Kuijpers M;Bargsten K;Frey D;Wieser M;Jaussi R;Hoogenraad CC;Kammerer RA;Janke C;Steinmetz MO
通讯作者：
Steinmetz MO
影响因子：
1.8
作者：
van Otterlo, WAL;Ngidi, EL;de Koning, CB
通讯作者：
de Koning, CB
DOI：
10.3390/molecules21101375
发表时间：
2016-10-15
期刊：
Molecules (Basel, Switzerland)
影响因子：
--
作者：
Dong M;Liu F;Zhou H;Zhai S;Yan B
通讯作者：
Yan B
DOI：
10.1107/s0907444902016657
发表时间：
2002-11-01
影响因子：
2.2
作者：
Adams, PD;Grosse-Kunstleve, RW;Terwilliger, TC
通讯作者：
Terwilliger, TC