Multi-omic analysis of selectively vulnerable motor neuron subtypes implicates altered lipid metabolism in ALS.
Multi-omic analysis of selectively vulnerable motor neuron subtypes implicates altered lipid metabolism in ALS.
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DOI：
10.1038/s41593-021-00944-z
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发表时间：
2021-12
影响因子：
25
通讯作者：
Lee G
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Lee H;Lee JJ;Park NY;Dubey SK;Kim T;Ruan K;Lim SB;Park SH;Ha S;Kovlyagina I;Kim KT;Kim S;Oh Y;Kim H;Kang SU;Song MR;Lloyd TE;Maragakis NJ;Hong YB;Eoh H;Lee G
肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种运动神经元退化的破坏性疾病，其原因尚不清楚。特别是，脊髓运动神经元（sMN）的选择性脆弱性和眼运动神经元（oMN）的ALS变性的阻力的基础尚未阐明。在这里，我们应用了人类诱导多能干细胞（hiPSC）衍生的sMN和oMN的比较多组学分析，以确定遗传性和散发性ALS sMN中共有的代谢扰动，揭示脂质代谢及其相关基因的失调。靶向代谢组学研究证实了17个ALS（SOD1、C9ORF72、TDP43和散发性）hiPSC系的sMN中的这些发现，鉴定出花生四烯酸（AA）水平升高。AA水平的药理学降低足以逆转人sMN和果蝇和SOD1G93A小鼠模型中的ALS相关表型。总的来说，这些发现指出了脂质代谢的催化步骤作为ALS的潜在治疗靶点。
Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a devastating disorder in which motor neurons degenerate, the causes of which remain unclear. In particular, the basis for selective vulnerability of spinal motor neurons (sMNs) and resistance of ocular motor neurons (oMNs) to degeneration in ALS has yet to be elucidated. Here, we applied comparative multi-omics analysis of human induced pluripotent stem cell (hiPSC)-derived sMNs and oMNs to identify shared metabolic perturbations in inherited and sporadic ALS sMNs, revealing dysregulation in lipid metabolism and its related genes. Targeted metabolomics studies confirmed such findings in sMNs of 17 ALS (SOD1, C9ORF72, TDP43 and sporadic) hiPSC lines, identifying elevated levels of arachidonic acid (AA). Pharmacological reduction of AA levels was sufficient to reverse ALS-related phenotypes in both human sMNs and in vivo in Drosophila and SOD1G93A mouse models. Collectively, these findings pinpoint a catalytic step of lipid metabolism as a potential therapeutic target for ALS.
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