Tanshinones induce tumor cell apoptosis via directly targeting FHIT.
Tanshinones induce tumor cell apoptosis via directly targeting FHIT.
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丹参酮通过直接靶向 FHIT 诱导肿瘤细胞凋亡
DOI：
10.1038/s41598-021-91708-z
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发表时间：
2021-06-09
影响因子：
4.6
通讯作者：
Ke X
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Zhou X;Pan Y;Wang Y;Wang B;Yan Y;Qu Y;Ke X
脂溶性丹参酮是丹参中的生物活性成分，作为抗癌药物被广泛研究，但其分子机制有待阐明。在本研究中，我们鉴定出人脆性组氨酸三联体 (FHIT) 蛋白是丹参酮 IIA 磺酸钠 (STS) 的直接结合蛋白，丹参酮 IIA 磺酸钠 (STS) 是丹参酮 IIA (TSA) 的水溶性衍生物，Kd 值为 268.4±42.59 nM。我们还发现，STS 通过竞争底物结合位点抑制 FHIT 的三磷酸二腺苷 (Ap3A) 水解酶活性，IC50 值为 2.2±0.05 µM。值得注意的是，STS 和其他 HIT 蛋白（包括 GALT、DCPS 和磷酸二酯酶 ENPP1）之间的结合亲和力降低了近 100 倍，而未检测到与 HINT1 的直接结合。此外，TSA、丹参酮 I (TanI) 和隐丹参酮 (CST) 表现出与 STS 相似的抑制活性。最后，我们证明 FHIT 的消耗显着阻断了结直肠癌 HCT116 细胞中 TSA 的促凋亡功能。总而言之，我们的研究为丹参酮化合物抗癌作用的分子基础提供了新的线索。
The liposoluble tanshinones are bioactive components inSalvia miltiorrhizaand are widely investigated as anti-cancer agents, while the molecular mechanism is to be clarified. In the present study, we identified that the human fragile histidine triad (FHIT) protein is a direct binding protein of sodium tanshinone IIA sulfonate (STS), a water-soluble derivative of Tanshinone IIA (TSA), with a Kd value of 268.4 ± 42.59 nM. We also found that STS inhibited the diadenosine triphosphate (Ap3A) hydrolase activity of FHIT through competing for the substrate-binding site with an IC50value of 2.2 ± 0.05 µM. Notably, near 100 times lower binding affinities were determined between STS and other HIT proteins, including GALT, DCPS, and phosphodiesterase ENPP1, while no direct binding was detected with HINT1. Moreover, TSA, Tanshinone I (TanI), and Cryptotanshinone (CST) exhibited similar inhibitory activity as STS. Finally, we demonstrated that depletion of FHIT significantly blocked TSA’s pro-apoptotic function in colorectal cancer HCT116 cells. Taken together, our study sheds new light on the molecular basis of the anti-cancer effects of the tanshinone compounds.
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