A novel role for Lef-1, a central transcription mediator of Wnt signaling, in leukemogenesis.
A novel role for Lef-1, a central transcription mediator of Wnt signaling, in leukemogenesis.
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LEF-1的新作用，LEF-1是Wnt信号传导的中央转录介质，在白血病发生中。
DOI：
10.1084/jem.20071875
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发表时间：
2008-03-17
影响因子：
15.3
通讯作者：
Buskel, Christian
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Petropoulos, Konstantin;Arseni, Natalia;Schessl, Christina;Stadler, Christiane R.;Rawat, Vijay P. S.;Deshpande, Aniruddha J.;Heilmeier, Bernhard;Hiddemann, Wolfgang;Quintanilla-Martinez, Leticia;Bohlander, Stefan K.;Feuring-Buske, Michaela;Buskel, Christian
规范 Wnt 信号传导在正常造血发育和造血干细胞 (HSC) 的自我更新过程中发挥着重要作用。该通路的失调与多种癌症有关，包括不同亚型的白血病。 Lef-1 是该途径的主要转录因子，在淋巴分化和粒细胞生成中发挥关键作用。在这里，我们展示了 Lef-1 在小鼠 HSC 中的表达以及它在人类白血病中的表达。通过逆转录病毒转导表达Lef-1或组成型活性Lef-1突变体的骨髓移植的小鼠表现出正常造血分化的严重紊乱，并最终发展为B淋巴细胞白血病和急性髓系白血病（AML）。 Lef-1 诱导的 AML 的特点是免疫球蛋白 (Ig) DH-JH 重排以及淋巴和骨髓调节因子的混杂表达。此外，单细胞实验和有限稀释移植测定表明，Lef-1 诱导的 AML 是由具有显示 Ig DH-JH 重排和 B220+ 骨髓标志物免疫表型的淋巴特征的白血病干细胞繁殖的。这些数据表明迄今为止 Lef-1 在急性白血病生物学中的作用尚不清楚，表明平衡 Lef-1 表达对于有序造血发育是必要的。
Canonical Wnt signaling is critically involved in normal hematopoietic development and the self-renewal process of hematopoietic stem cells (HSCs). Deregulation of this pathway has been linked to a large variety of cancers, including different subtypes of leukemia. Lef-1 is a major transcription factor of this pathway and plays a pivotal role in lymphoid differentiation as well as in granulopoiesis. Here, we demonstrate Lef-1 expression in murine HSCs as well as its expression in human leukemia. Mice transplanted with bone marrow retrovirally transduced to express Lef-1 or a constitutive active Lef-1 mutant showed a severe disturbance of normal hematopoietic differentiation and finally developed B lymphoblastic and acute myeloid leukemia (AML). Lef-1–induced AMLs were characterized by immunoglobulin (Ig) DH-JH rearrangements and a promiscuous expression of lymphoid and myeloid regulatory factors. Furthermore, single cell experiments and limiting dilution transplantation assays demonstrated that Lef-1–induced AML was propagated by a leukemic stem cell with lymphoid characteristics displaying Ig DH-JH rearrangements and a B220+ myeloid marker− immunophenotype. These data indicate a thus far unknown role of Lef-1 in the biology of acute leukemia, pointing to the necessity of balanced Lef-1 expression for an ordered hematopoietic development.
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