Molecular mechanism underlying selective inhibition of mRNA nuclear export by herpesvirus protein ORF10.
Molecular mechanism underlying selective inhibition of mRNA nuclear export by herpesvirus protein ORF10.
复制标题
疱疹病毒蛋白ORF10选择性抑制mRNA核输出的分子机制
DOI：
10.1073/pnas.2007774117
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发表时间：
2020-10-27
影响因子：
11.1
通讯作者：
Gao P
中科院分区：
文献类型：
--
作者：
Feng H;Tian H;Wang Y;Zhang Q;Lin N;Liu S;Yu Y;Deng H;Gao P
意义：宿主mRNAs的核输出对于正常的细胞功能和生存至关重要。为了减轻这一努力，病毒已经进化出多种策略来抑制这一过程。与一般的非选择性抑制机制不同，伽马疱疹病毒的ORF10通过与RAe1(RNA输出1)和Nup98(核孔蛋白98)形成复合体来阻止选择性mRNAs的核输出。在这里，我们确定了ORF10-Rae1-Nup98三元复合体的结构，并证明了分子间相互作用对复合体组装和mRNA输出抑制都是至关重要的。此外，我们发现ORF10-RNA的直接相互作用对于ORF10介导的mRNA输出抑制是重要的。这项工作对于了解病毒介导的mRNA出口抑制的多样性和设计潜在的抗病毒疗法是必不可少的。病毒采用多种策略来抑制宿主mRNA的核输出。与一般的非选择性抑制机制不同，伽马疱疹病毒的ORF10通过与RAe1(RNA输出1)和Nup98(核孔蛋白98)相互作用，以转录选择性的方式抑制mRNA输出。我们现在报告了MHV-68(小鼠伽马疱疹病毒68)与Rae1-Nup98异源二聚体结合的ORF10的结构，从而揭示了详细的分子间相互作用。结构和功能分析表明，ORF10的两个高度保守的残基L60和M413在复杂组装和mRNA输出抑制中发挥关键作用。有趣的是，虽然ORF10占据了Rae1-Nup98的RNA结合槽，但由于ORF10-RNA直接相互作用，ORF10-Rae1-Nup98三元复合体仍然保持了类似的RNA结合能力。此外，ORF10的RNA结合面上的突变破坏了其抑制mRNA输出的功能。我们的工作揭示了ORF10介导的选择性抑制的分子机制，并为深入研究Rae1-Nup98在调节宿主mRNA输出中的功能提供了依据。
Significance Nuclear export of host mRNAs is critical for proper cellular functions and survival. To mitigate this effort, viruses have evolved multiple strategies to inhibit this process. Distinct to the generally nonselective inhibition mechanisms, ORF10 from gammaherpesviruses blocks nuclear export of selective mRNAs by forming a complex with Rae1 (RNA export 1) and Nup98 (nucleoporin 98). Here we determine the structure of the ORF10–Rae1–Nup98 ternary complex and demonstrate that the intermolecular interactions are critical for both complex assembly and mRNA export inhibition. Moreover, we find that the ORF10-RNA direct interaction is important for ORF10-mediated mRNA export inhibition. This work is essential to understand the diversity of viral-mediated mRNA export inhibition and to design potential antiviral therapies. Viruses employ multiple strategies to inhibit host mRNA nuclear export. Distinct to the generally nonselective inhibition mechanisms, ORF10 from gammaherpesviruses inhibits mRNA export in a transcript-selective manner by interacting with Rae1 (RNA export 1) and Nup98 (nucleoporin 98). We now report the structure of ORF10 from MHV-68 (murine gammaherpesvirus 68) bound to the Rae1–Nup98 heterodimer, thereby revealing detailed intermolecular interactions. Structural and functional assays highlight that two highly conserved residues of ORF10, L60 and M413, play critical roles in both complex assembly and mRNA export inhibition. Interestingly, although ORF10 occupies the RNA-binding groove of Rae1–Nup98, the ORF10–Rae1–Nup98 ternary complex still maintains a comparable RNA-binding ability due to the ORF10–RNA direct interaction. Moreover, mutations on the RNA-binding surface of ORF10 disrupt its function of mRNA export inhibition. Our work demonstrates the molecular mechanism of ORF10-mediated selective inhibition and provides insights into the functions of Rae1–Nup98 in regulating host mRNA export.
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影响因子：
4.8
作者：
Blevins, MB;Smith, AM;Powers, MA
通讯作者：
Powers, MA
DOI：
10.1073/pnas.0610977104
发表时间：
2007-02-06
影响因子：
11.1
作者：
Satterly, Neal;Tsai, Pei-Ling;Fontoura, Beatriz M. A.
通讯作者：
Fontoura, Beatriz M. A.
影响因子：
64.5
作者：
Cheng, Hong;Dufu, Kobina;Reed, Robin
通讯作者：
Reed, Robin
影响因子：
6
作者：
Delaleau M;Borden KL
通讯作者：
Borden KL
DOI：
10.1107/s0907444909052925
发表时间：
2010-02
期刊：
Acta crystallographica. Section D, Biological crystallography
影响因子：
--
作者：
Adams PD;Afonine PV;Bunkóczi G;Chen VB;Davis IW;Echols N;Headd JJ;Hung LW;Kapral GJ;Grosse-Kunstleve RW;McCoy AJ;Moriarty NW;Oeffner R;Read RJ;Richardson DC;Richardson JS;Terwilliger TC;Zwart PH
通讯作者：
Zwart PH